【摘 要】
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目的 多柔比星(DOX)是临床上最为常用的广谱、高效抗肿瘤药物之一,但其明显的心脏毒性严重限制了它的临床应用.DOX的心脏毒性机制至今仍不清楚,目前认为DOX心脏毒性主要是由与其代谢过程中产生大量的活性氧自由基(ROS)有关.心肌线粒体是DOX心脏毒性作用的主要靶标之一.近年来研究提示,DOX诱导的心肌损伤与线粒体生成破坏及线粒体功能紊乱密切相关.过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子(PGC)
【机 构】
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军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心,北京100071 Unilever safety
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目的 多柔比星(DOX)是临床上最为常用的广谱、高效抗肿瘤药物之一,但其明显的心脏毒性严重限制了它的临床应用.DOX的心脏毒性机制至今仍不清楚,目前认为DOX心脏毒性主要是由与其代谢过程中产生大量的活性氧自由基(ROS)有关.心肌线粒体是DOX心脏毒性作用的主要靶标之一.近年来研究提示,DOX诱导的心肌损伤与线粒体生成破坏及线粒体功能紊乱密切相关.过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子(PGC)家族蛋白是调节线粒体新生的核蛋白管家调节子,其中PGC-1α可能是最关键的因子,但PGC-1 α是否参与了DOX心肌细胞线粒体毒性中的作用尚不清楚.本研究旨在阐明PGC1α在DOX心肌细胞线粒体毒性中的作用及可能机制.方法 选用人源心肌细胞系AC16细胞为模型,应用MTT法检测DOX的细胞毒性,采用高通量筛选从线粒体密度、线粒体氧化应激(MnSOD)两方面检测DOX的线粒体毒性,采用Western blot检测DOX对线粒体新生相关蛋白(PGC-1 α,NRF-1)表达的影响.结果 MTT法显示DOX对AC16细胞的半数抑制浓度为5uM,高通量筛选和Western Blot结果表明DOX在低剂量可引起AC16细胞线粒体密度增加,MnSOD表达增加,线粒体新生相关蛋白(PGC-1 α和NRF-1)表达增加,在高剂量可引起细胞线粒体密度降低,MnSOD表达减少,线粒体新生相关蛋白(PGC-1 α和NRF-1)表达减少.同时DOX可引起线粒体ATP生成呈剂量依赖性下降.敲除PGC-1α后,DOX对AC16细胞的细胞毒性明显加重,线粒体损伤更为严重.结论 在较低剂量DOX作用下,可能通过激活PGC-1α增加线粒体新生,对抗DOX的毒性作用；在较高剂量DOX作用下,可抑制PGC-1α的表达,线粒体新生减少,细胞失代偿,进而产生毒性.
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