【摘 要】
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间充质干细胞随着年龄的增长数量减少、功能衰退,是机体衰老及成年早衰症(Werner syndrome,WS)发生的重要原因.表观遗传学状态的改变是间充质干细胞衰老的标志之一及衰老干预的关键靶标.Chromobox (CBX)蛋白家族(CBX1-8)具有维持异染色质结构、调控组蛋白修饰状态的功能,是重要的调控细胞表观遗传修饰状态的蛋白家族.然而,目前为止人们对于CBX蛋白家族在人间充质干细胞衰老中的
【机 构】
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干细胞与生殖生物学国家重点实验室,中国科学院动物研究所,北京,100101
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间充质干细胞随着年龄的增长数量减少、功能衰退,是机体衰老及成年早衰症(Werner syndrome,WS)发生的重要原因.表观遗传学状态的改变是间充质干细胞衰老的标志之一及衰老干预的关键靶标.Chromobox (CBX)蛋白家族(CBX1-8)具有维持异染色质结构、调控组蛋白修饰状态的功能,是重要的调控细胞表观遗传修饰状态的蛋白家族.然而,目前为止人们对于CBX蛋白家族在人间充质干细胞衰老中的作用知之甚少.首先,通过检测成年早衰症间充质干细胞中CBX1-8的表达量,结果表明CBX4 (PC2)表达量显著低于野生型间充质干细胞,提示PC2有可能参与间充质干细胞的衰老过程.为了揭示PC2在间充质干细胞衰老的作用,利用CRISPR/Cas9(clustered regularly interspaced shortpalindromic repeat/CRISPR associated protein 9)介导的基因编辑技术在人胚胎干细胞中特异性敲除PC2基因,并将其定向诱导分化为人间充质干细胞.PC2基因缺失的人间充质干细胞相较于野生型间充质干细胞表现出加速衰老的特征,表明PC2能够参与间充质干细胞衰老进程的调控.然而,PC2并不完全通过表观沉默因子的功能调控间充质干细胞的衰老,PC2可定位于核仁中,维持核仁蛋白UBF, FBL,TOP1,DDX21及NOP14的稳定性以抵御衰老过程中产生的核仁应激,延缓间充质干细胞的衰老过程.在成年早衰症的间充质干细胞中过量表达PC2能通过抑制核仁应激延缓早衰症细胞的衰老进程,为未来干预人类干细胞的衰老提供了可能的分子靶标.本研究首次揭示了PC2具有抵抗核仁应激的生物学功能,对于深入理解PC2在人成体干细胞衰老中的作用,以及探索衰老相关疾病干预的策略具有重要意义.
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