【摘 要】
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:目前的研究表明斑马鱼和小鼠在胰腺发育机制与信号通路上存在一些差异,同时,哺乳动物胰腺上皮分化和形成决定因子Pdx1(pancreatic and duodenal homeobox 1)在斑马鱼中同
【机 构】
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北京大学生命科学学院,细胞增殖与分化教育部重点实验室,北京100871
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:目前的研究表明斑马鱼和小鼠在胰腺发育机制与信号通路上存在一些差异,同时,哺乳动物胰腺上皮分化和形成决定因子Pdx1(pancreatic and duodenal homeobox 1)在斑马鱼中同源基因的功能尚不明确.本研究利用TALEN 技术制备了斑马鱼pdx1 突变体,通过分析胰腺发育主控基因的功能比较斑马鱼与哺乳动物胰腺发育机制的异同.pdx1 突变体中胰腺β 细胞的数目显著下降;遗传学实验结果表明,pdx1 通过作用于RA(retinoic acid)信号通路下游调控β 细胞的分化和形成.然而,pdx1 突变体中胰腺内分泌腺其它细胞类型的分化未受显著影响,除胰岛素之外的其它激素的表达水平也没有明显变化;突变体中胰腺内分泌腺前体细胞也能够正常形成,且成熟胰岛的细胞数目在整体上无明显变化,胰岛中存在发育阻滞而未能分化为β 细胞的祖细胞.此外,pdx1 突变体中胰腺外分泌腺的腺泡细胞发育未受显著影响,然而导管则出现缺失或明显缺陷.上述结果表明,pdx1 在斑马鱼中与其在小鼠中的功能存在较大区别:斑马鱼pdx1 仅特异地调控β 细胞和胰腺导管的分化,而在小鼠中Pdx1 则决定所有胰腺组织的分化.这表明斑马鱼胰腺发育机制与小鼠相比有一定差异,为利用斑马鱼研究胰腺发育的侧重点提供了新的线索.在生理水平上,pdx1 突变体呈现出血糖升高和身体消瘦等糖尿病表征.在少数能生长至成年的pdx1 突变体中,胰腺出现了明显的纤维化,并引发肝脏中出现胆汁淤积和脂肪化的表型.这表明Pdx1 对于维持胰腺器官的正常生理功能是必需的,斑马鱼pdx1 突变体提供了一个非药物导致的糖尿病模型.
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