近些年来,随着免疫缺陷患者、器官移植受者以及癌症患者的增加,深部真菌感染导致的发病率和死亡率呈明显上升趋势,已经严重威胁人类健康。主要的致病真菌有隐球菌属、念珠菌属、曲霉菌属、毛癣菌属等,其中念珠菌属中的白色念珠菌是引起深部真菌感染的主要真菌病原体,是临床分离最多的真菌。随着抗真菌药物的广泛使用,白色念珠菌的耐药性问题日益严峻,其引起的深部真菌感染已经成为了临床棘手问题,这使得新型抗真菌药物的研发变得十分迫切。铂类抗癌药物的发现极大地促进了金属药物的发展。铂系金属配合物作为金属药物的典型代表,它们有着独特的键合方式、良好的光稳定性、丰富的光物理和电化学性质。位于这些金属配合物中心的金属原子价态变化多样,结合配体容易进行结构修饰和配体取代,这些优势为金属药物的研发提供了巨大的潜力。此外,相比于铂类药物,铱(Ⅲ)配合物还具有丰富的光物理和光化学性质,便于检测。目前金属铱配合物主要应用于化工中的催化剂、有机电致发光、电子设备中的光电传感器等领域,其在生物医药中的应用尚处于起步阶段。多吡啶类配体与金属铱之间容易形成多种电子跃迁态,这使得铱配合物有着丰富的光物理和光化学性质。故本研究选择了2-苯基吡啶、2-苯基喹啉、2-对甲苯基吡啶、2-(2,4二氟苯基)吡啶、1-苯基异喹啉作为骨架配体合成了5个铱二聚体(dimer),然后选择了1,10菲咯啉-5,6二酮、1,10-菲咯啉-5氨基、二吡啶并[3,2-a:2’,3’-c]吩嗪(dipyrido[3,2-a:2’,3’-c]phenazine,dppz)作为结合配体,通过结合配体和铱二聚体反应得到了15个多吡啶铱(Ⅲ)配合物,并对这些配合物进行了结构表征。通过体外抗菌实验,即测定这些配合物对白色念珠的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MFC),从中筛选出具有抗白色念珠菌活性的配合物。药敏实验发现,结合配体为dppz的多吡啶铱(Ⅲ)配合物均表现出良好的抗白色念珠菌活性,其中Ir15的体外抗白色念珠菌活性最优,其MIC=1μg/m L、MFC=2μg/mL,与阳性对照氟康唑相当。以上数据表明Ir15的体外抗白色念珠菌活性最优,本文后续内容为Ir15的体内抗白色念珠菌活性研究。由于Ir15不溶于水,不适宜直接进行体内研究,我们利用了药剂学的技术制备了Ir15长循环脂质体,并对其进行了表征,粒径为119.77±1.78 nm,Zeta电位为-3.1±0.28 mV,包封率为82.73?2.3%。最后,通过向Balb/c小鼠尾静脉注射白色念珠菌的方法建立了系统性白色念珠菌感染小鼠模型,采用尾静脉注射Ir15脂质体的给药方式对其进行治疗,考察Ir15的体内抗白色念珠菌活性。结果表明Ir15在体内也有良好的抗白色念珠菌活性,当剂量为10 mg/kg时,能够将模型小鼠肾脏的白色念珠菌负荷量从10~7 CFU/g降到10~4 CFU/g,其治疗效果与氟康唑相当。综上所述,在本研究工作中,我们总共合成了15个八面体型多吡啶铱(Ⅲ)配合物,通过体外药敏实验筛选得到一个抗菌性能良好的铱配合物Ir15,利用药剂学技术制备了一个Ir15长循环脂质体并对其体内抗白色念珠菌药效进行了初步评价。本研究证明具有特定化学结构的铱配合物有着良好的抗白色念珠菌活性,具有潜在的成药可能性。同时本研究为其他金属配合物的结构修饰和构效关系提供了一些经验,也为新型抗真菌药物的研发提供了新思路。