作为一种动态可逆的表观遗传修饰,m~6A广泛存在于mRNA和nc RNAs上,与人类生理和病理过程密切相关,包括肿瘤的发生。肥胖相关蛋白FTO通过氧化去甲基化m~6A,参与细胞内m~6A的动态平衡调节。然而,去甲基化酶FTO的高表达与胰腺癌和肺癌等癌症发生发展密切相关,因此通过小分子靶向干预RNA甲基化修饰相关蛋白可作为抗肿瘤的新策略。本论文以甲氯芬那酸(MA)为先导化合物,利用结构导向的药物设计理念对MA进行优化,提高化合物的活性与选择性;充分运用高质量的结构生物学技术从原子精度上揭示MA衍生物与FTO蛋白的结合方式和作用机制;在酶学和细胞水平上对合成的MA衍生物进行生物活性评价;发现一个MA衍生物能够有效抑制多种癌细胞(如胰腺癌、肺癌等)的增殖且能够提高细胞内m~6A的水平。同时,通过采用荧光偏振的方法对国家化合物样品库和合作课题组提供的约6000个化合物进行了以FTO蛋白为靶标的高通量筛选;发现一个新型骨架小分子化合物能够抑制FTO去甲基化且对多种肺癌细胞的增殖表现出抑制作用。本论文的研究结果在一定程度上为mRNA去甲基化酶FTO小分子抑制剂的设计合成提供了实验依据,并将为mRNA修饰相关研究提供小分子工具。