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可卡因是一类成瘾性物质,主要作用于单胺转运体,抑制突触间隙内多巴胺的再摄取,从而间接导致突触间隙内多巴胺含量的增加。近年来,糖原合成酶激酶-3β(Glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)在可卡因中枢兴奋及成瘾中的作用受到广泛关注。大鼠给予可卡因后导致伏隔核(Nucleus accumbens,Nac)核(Core)中的GSK3β磷酸化降低,并且GSK3β抑制剂能够缓解可卡因诱发的神经兴奋作用以及成瘾,但是,其作用的突触传导机制尚不清晰。GSK3β、可卡因、多巴胺与突触传导之间的相互关系仍需进一步的实验研究。本研究利用动物行为学、脑片膜片钳和胞外电信号记录等技术手段,探索GSK3β在可卡因中枢兴奋及成瘾中的作用及机制。我们发现,在整体动物中非特异性的GSK3抑制剂氯化锂(100 mg/kg,i.p.)以及特异性的GSK3β抑制剂SB216763(2.5 mg/kg,i.p.)能够有效抑制可卡因(20 mg/kg,i.p.)引起的大鼠过度自发活动,而且可卡因抑制了伏隔核(Nac)核区中等棘突神经元(MSN)细胞放电,氯化锂及SB216763同样能够阻断可卡因的这一效应。在急性分离的脑片中,预先灌流SB216763(5μM)能够缓解可卡因(10μM)引起的伏隔核(Nac)核(Core)区AMPA受体以及NMDA受体介导的EPSC(兴奋性突触后电流)的减弱效应,而且该效应是通过激活多巴胺D1受体来实现的。进一步的研究发现,可卡因能够抑制MSN神经元突触前膜谷氨酸的释放,但对静息电位及膜电阻并无影响,GSK3β抑制剂SB216763也能够抑制可卡因在伏隔核的突触前功能。同时,可卡因能够激活D2受体,降低MSN细胞内在兴奋性(intrinsic),而GSK3β抑制剂不能影响可卡因的这一效应。连续五天给予SD大鼠可卡因(20 mg/kg i.p.),可使AMPA/NMDA比值明显增加,而GKS3β抑制剂SB216763可以明显缓解这一效应,这提示我们GSK3β抑制剂能够有效干扰可卡因引起的突触可塑性变化。以上结果表明,可卡因通过激活突触前D1受体,抑制Nac核区MSN神经元的谷氨酸传导,降低其放电频率,进而减少抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的投递,导致其他脑区的广泛性兴奋,引起可卡因的神经兴奋作用,长期的可卡因作用导致突触重塑,诱发成瘾。GSK3β抑制剂SB216763可以消除多巴胺引起的伏隔核谷氨酸释放减少,从而阻断可卡因对Nac的抑制效应,最终抑制可卡因引起的动物过度自发活动。同时,SB216763能够阻断可卡因引起的突触可塑性变化,可能是其抑制可卡因成瘾的机制之一。