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抗体亲和力成熟是一个发生在生发中心的,以高亲和力的抗体被逐渐选择出来为主要特征的过程,在免疫反应中有着非常重要的作用。高亲和力的抗体可以高效的清除抗原,有效的保护机体免受病原体的入侵。一旦抗体亲和力成熟过程发生障碍,机体将更容易遭受病原体感染。由于抗体亲和力成熟过程极具复杂性,一些疾病因素往往导致该过程发生障碍,影响机体正常的免疫力。比如,在B细胞Ship分子敲除的自身免疫病小鼠模型体内存在抗体亲和力成熟缺陷的现象。人类自身免疫病患者以及慢性感染者往往对疫苗免疫表现出反应性低下的特点。目前,对这种疾病因素导致的抗体亲和力成熟障碍发生的原因尚不明确。因此,探索缺陷的抗体亲和力成熟发生的机制,对于免疫疾病的治疗以及高亲和力抗体的开发都具有重要的意义。在本课题中,我们以B细胞Ship敲除小鼠为模型,研究生发中心抗体亲和力成熟缺陷发生的机制。结果发现,只在生发中心B细胞中缺失Ship的表达并不影响生发中心抗体亲和力成熟。在B细胞中敲除Ship导致的抗体亲和力成熟缺陷的小鼠模型中我们发现,小鼠体内存在T细胞的过度活化、IFNγ分泌T细胞的增多、以及CD11c~+ABC细胞大量聚集的现象。进一步研究发现,过度活化的T细胞可以导致生发中心抗体亲和力成熟效率降低。在Ship表达缺失的B细胞中敲除IFNγ可以抑制T细胞的过度活化从而重建小鼠体内的生发中心抗体亲和力成熟。研究表明,CD11c~+ABC细胞可以促进T细胞的活化。在我们的小鼠模型中,抑制B细胞中的Toll样受体信号通路可以降低CD11c~+ABC细胞的产生,抑制T细胞的过度活化,从而恢复小鼠体内的生发中心抗体亲和力成熟。这种抗体亲和力成熟缺陷的现象及其发生机制并非B细胞Ship敲除小鼠模型特有,我们在其他的小鼠自身免疫病模型中也发现与之类似的表型。综上,本课题研究发现CD11c~+ABC细胞的聚集及其引起的T细胞的过度活化会导致生发中心抗体亲和力成熟效率的降低,通过抑制CD11c~+ABC的产生可以重建生发中心抗体亲和力成熟。研究结果为自身免疫性疾病治疗策略开发提供了一个新方向,同时也为不同亲和力抗体的获得提供了新的思路。