现有的体外毒理学评价模型预测能力较差,这在很大程度上阻碍了医药研发的进程。建立和发展可靠的体外毒理学评价替代模型是医药研发领域面临的迫切需求。这不仅是动物福利的需要,也是获取高通量、可靠预测数据的需求。本研究以前沿微流控芯片技术为核心,设计并构建了一系列基于器官环境模拟的体外毒理学评价体系,为药物测试等研究提供了重要平台,在药效毒理学评价等领域进行了初步应用,现分述如下:一、构建了一种仿生的肾小球模型,可以模拟肾小球滤过屏障的关键成分和功能,并评估了镉诱导的肾毒性。发现不同浓度的镉暴露对肾小球内皮细胞产生显著的细胞毒性,增加大分子在内皮细胞屏障层上的通透性,表明镉暴露导致了肾小球滤过功能的异常。这个肾小球模型显示了类似于体内样的肾毒性的反应,能够对滤过功能这种生物过程进行可视化和定量的分析,表明该肾模型在器官水平上的毒性预测能力,其在毒理学研究中具有较大的应用潜力。二、构建了一种整合的肝-肾模型,可以评估药物代谢相关的肾毒性。该方法设计具有多界面的微流控芯片为细胞共培养平台,使用肝细胞和肾小球内皮细胞分别模拟肝代谢功能和肾小球滤过屏障功能,分析了异环磷酰胺和维拉帕米在肝细胞发生的代谢过程。在肝-肾模型中,异环磷酰胺和维拉帕米表现出肝代谢依赖性的肾毒性。异环磷酰胺经肝细胞代谢后肾毒性增强,而维拉帕米经肝代谢后显示出减弱了的肾毒性。这种体外模型能够评估药物代谢相关的肾毒性,可以用于药物代谢研究和毒性评价。三、构建了一种整合的肠-肾芯片,可以用于评估药物吸收相关的肾毒性。该方法设计具有多界面的微流控芯片,使用肠细胞和肾小球内皮细胞分别模拟肠吸收功能和肾小球滤过屏障功能。采用地高辛作为模型药物与考来烯胺及维拉帕米联用,进一步观察肠吸收过程中肾毒性的变化。地高辛与维拉帕米联用的情况下肾毒性增强,而与考来烯胺联用时减弱,这与地高辛体内状况类似。这些研究结果表明肠-肾模型可以提供一个有用的体外药物测试平台,用以评估药物吸收相关的肾毒性。四、构建了一种多细胞共培养模型。在多层芯片上培养肝细胞代表肝脏,乳腺癌细胞、肺癌细胞和胃上皮细胞分别代表不同的肿瘤组织和正常组织。卡培他滨在模型中表现出对乳腺癌和肺癌细胞强烈的杀伤作用,但对正常胃细胞毒性较小。证实了不同组织间相关代谢酶表达的差异导致了代谢依赖性药物的活性的差异。使用这种模型体系可以进行药代、药效、毒理的研究,在减少动物实验,加速有效新药的筛选测试,新药研发平台的构建等方面都具有重大的应用前景。