基于NF-κB/MAPK/Nrf2信号通路探究桦木酸缓解环磷酰胺诱导肠黏膜损伤的分子机制

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桦木酸(betulinic acid,BA)是植物源的五环三萜类化合物,已被证明具有多种生物活性,例如,抗氧化、抗炎和抗病毒等。前期研究发现,BA具有缓解环磷酰胺(cyclophosphamide,CYP)引起肠黏膜损伤的作用,但具体调控机制目前尚未清楚。目的:腹腔注射CYP建立肠黏膜损伤模型,基于NF-κB/MAPK/Nrf2信号通路探究BA干预CYP致肠黏膜损伤的分子机制,为BA对动物肠道炎症预防和控制提供新思路,继而为畜禽免疫增强剂和代谢调控剂替代抗生素提供理论依据。方法:以雄性健康的KM小鼠为试验对象,经口灌胃不同剂量的BA,持续14 d后,连续2 d腹腔注射50 mg/kg的CYP建立小鼠肠道黏膜损伤模型,禁食16 h(自由饮水)后收集血液与肠道组织,用于血液学、形态学、肠道屏障功能和相关蛋白表达的检测。结果:1)BA预处理后,明显改善CYP诱导小鼠肠绒毛缩短、断裂、脱落以及肠道上皮层炎性细胞浸润程度,增加了血液中血红蛋白(hemoglobin,HGB)的含量,有效地缓解肠道机械屏障功能障碍与贫血现象;2)BA预处理提高了肠道组织中肠脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid-binding protein,i FABP)和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)的水平(p<0.05,p<0.01),有效缓解CYP诱导小鼠肠道化学屏障功能障碍;3)BA预处理,增加了血液中性粒细胞(neutrophil,Neut)的含量(p<0.05,p<0.01),同时呈一定趋势性降低Neut与淋巴细胞的比值(ratio of neutrophils to lymphocytes,NLR),缓解由CYP致补体(complements,C)C3,C4和免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)水平的降低,但BA高剂量组却显著性降低IgM的分泌(p<0.05)。此外,BA预处理降低促炎因子白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β),IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)mRNA的表达,提高抗炎因子IL-10 mRNA的表达,预防性保护肠道免疫屏障功能;4)BA预处理可显著降低CYP引起肠道活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生和肠道组织凋亡率(p<0.01);5)western blot分析显示,BA降低肠组织中p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)蛋白磷酸化水平,下调核转录因子kappa B(nuclear factor kappa B,NF-κB)、NF-κB抑制因子-α(NF-κB inhibitor-alpha,IκBα)蛋白的磷酸化水平,抑制MAPK/NF-κB信号通路,从而缓解CYP致肠道炎症反应;6)BA预处理,上调核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)和血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)蛋白的表达,激活Nrf2信号通路,从而缓解肠道氧化应激;7)BA预处理缓解CYP致肠道组织中B淋巴细胞瘤-2基因(Bcell lymphoma-2,Bcl-2)/Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)比值的下降(p<0.05)以及半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)蛋白表达的上升(p<0.05,p<0.01),从而对CYP致肠道细胞凋亡具有保护作用。结论:BA通过抑制NF-κB/MAPK信号通路,激活Nrf-2信号通路,调控抗炎与抗氧化应激进程,抑制肠道细胞凋亡,从而干预CYP致肠黏膜损伤。
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