目的:急性肾损伤（Acute kidney injury,AKI）每年导致170万患者死亡,其发病率还在逐年升高。临床上主要使用肾脏替代疗法治疗AKI,且目前没有针对AKI的有效药物应用于临床,因此迫切需要相关研究以改善临床AKI治疗的困境。Elabela（ELA）是血管紧张素受体样蛋白J受体（Angiotensin receptor-like protein J receptor,APJ）的天然配体。成熟的ELA含有32个氨基酸残基（E32）,在多种生理过程中发挥重要调节作用。既往研究表明ELA的C端11个氨基酸残基片段（ELA[22-32],E11）对缺血-再灌注（Ischemia-reperfusion,I/R）导致的肾脏损伤具有保护作用。然而E11的血浆稳定性差且与APJ的结合能力弱,限制了其进一步的应用。因此,本论文希望通过对E11进行化学修饰提高其血浆稳定性和与APJ的结合能力,以获得针对AKI的候选药物。方法:本论文第二章通过C端酰胺化修饰和N端棕榈酸或聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）修饰,得到了5个E11的改构肽:K（pal）-E11,Pal-E11,PEG6-E11,PEG～40-E11和Pal-dimer-E11（Dimer-E11）,用质谱进行了分子量的确认并使用RP-HPLC测定了E11改构肽的纯度。第三章中,配体竞争结合实验被用于研究E11改构肽与APJ的结合能力。胞内c AMP水平被用于评价E11改构肽激活APJ的能力。我们通过在体外环境下多肽和血浆共孵育的方法研究了E11改构肽的血浆半衰期及其与小鼠血浆蛋白的结合率,使用圆二色光谱和傅里叶变换红外光谱研究E11改构肽的二级结构。并评估了E11改构肽对肾小管上皮细胞的缺氧-再灌注（Hypoxia-reperfusion,H/R）损伤和顺铂毒性损伤的作用。本论文第四章在肾脏I/R小鼠模型上研究了E11改构肽对AKI的保护作用,通过药代动力学实验研究了Pal-E11在小鼠体内的稳定性,并在肾脏I/R小鼠模型上研究了Pal-E11对AKI的治疗作用。结果:E11改构肽与APJ的结合能力明显强于E11,且除Dimer-E11外,所有的E11改构肽都能够有效激活APJ。E11改构肽在血浆中的体外半衰期比E11更长,其与小鼠血浆蛋白的结合率也高于E11。E11改构肽能够抑制肾小管上皮细胞的H/R损伤和顺铂毒性损伤,在AKI动物模型上显示出了比E11更好的肾脏保护作用（Dimer-E11除外）,其中Pal-E11对AKI的肾脏保护作用相对最强。Pal-E11在体内的半衰期也明显长于E11,并能在AKI发生后24小时内发挥治疗作用。结论:本论文通过对E11进行理性的化学修饰获得了多个血浆稳定性高、半衰期长、受体结合能力强的E11改构肽。E11改构肽能够抑制肾小管上皮细胞的H/R损伤和顺铂毒性损伤,在肾脏I/R小鼠模型上表现出了比E11更好的肾脏保护作用,其中Pal-E11的保护作用相对最强。Pal-E11能够在AKI发生后24小时内发挥治疗作用,显示了良好的临床转化潜力,有望成为预防和治疗AKI的潜在药物。创新点:本论文设计并合成的新E11改构肽在动物模型上表现出了优于E11的肾脏保护作用,其中Pal-E11有望成为预防和治疗AKI的潜在药物,改善AKI临床治疗主要依靠肾脏替代疗法的现状。另外,本论文设计了一种以生物素标记的配体为基础的非放射性标记的配体竞争结合实验方法,测定了E11改构肽与APJ的结合能力,避免了放射性配体竞争结合实验可能带来的放射性污染,为今后的APJ-配体相关研究提供了参考。