质子在生物体内分布广泛，担负着诸多重要的生理功能。在特定的病理条件下，原本正常的酸碱平衡被破坏，导致过多质子的生成和积累，由此产生了对机体有害的酸中毒(acidosis)。在神经系统中，研究表明，酸中毒是很多神经性疾病（如缺血性中风，多发性硬化症以及亨廷顿舞蹈症）的共同病理症状，并且也是这些疾病中神经损伤的主要诱因之一。现有证据表明，酸敏感离子通道1a(ASIC1a)是一种神经系统中广泛分布的质子受体，介导了酸中毒诱导的神经损伤，但是导致损伤的具体机制尚不明确。本文将从调控因子，信号通路及线粒体中酸敏感离子通道的功能这三个不同的层次来探讨其可能的机制。　　 调节因子：发现内源性精胺可以敏化ASIC1a通道对胞外酸化的反应，因而加剧了缺血性神经损伤。实验表明，精胺存在的情况下，大大降低了质子与ASIC1a通道的表观亲和力，从而显著的减缓ASICla通道开放后的脱敏速度，同时极大的加速了其再次开放的速度，而且可以使原本处于稳态脱敏状态中的通道恢复至可以激活的状态。通道活动性的上升进而导致了神经元更为严重的去极化以及胞内钙离子的超载，由此加剧了损伤。更为重要的是，当用药物阻断体内精胺的合成后，ASIC1a通道介导的缺血性脑损伤大幅下降，然而对NMDA受体介导的损伤却影响甚微。因此进一步说明内源性精胺在ASIC1a通道介导的缺血性脑损伤中具有关键的作用。因此，发现为临床治疗缺血性中风提供了新的靶点，具有良好的应用前景。　　 信号通路：研究调节因子有助于开发缓解ASIC1a通道介导的神经损伤的保护手段，但是并不能够彻底阻断其介导神经损伤这一过程。即使完全阻断了体内精胺的合成，ASIC1a通道依然介导的酸化损伤，只不过损伤程度降低而已。何况精胺还有其他的生理功能，完全阻断其合成势必造成严重的副作用。所以研究ASIC1a通道下游的死亡信号通路尤为重要。通过运用抑制剂和RNA干扰的方法，发现受体相互作用蛋白1(RIP1)这种激酶在酸化诱导的神经损伤中至关重要。激活ASIC1a通道可以导致RIP1的特异磷酸化，从而激活下游的死亡信号通路。RIP1磷酸化的特异抑制剂Nec-1可以明显的抑制酸化诱导的神经元死亡。这些证据都表明ASIC1a通道介导的神经元酸化死亡是一种程序性坏死(necroptosis)。考虑到酸中毒在神经系统疾病中的普遍性，推测ASICla通道介导的这种程序性坏死也可能会在这些疾病中广泛发生，因此RIP1很可能是治疗酸化相关的神经系统疾病新的药物靶点。　　 线粒体中的ASICs: ASICs通常认为仅仅在神经元质膜表面表达。但是我们研究发现，ASIC1a这一亚基也存在于线粒体内膜上。在敲除ASIC1基因的小鼠中，大脑线粒体相关的蛋白质组也发生了变化，表明ASIC1a在线粒体中可能行使某些功能。相比于野生型小鼠，ASIC1基因敲除小鼠的线粒体对双氧水诱导的细胞色素C的释放，钙离子诱导的线粒体肿胀和双氧水诱导的线粒体膜电势下降都有更强的抵抗力。这些证据表明，线粒体过渡性通透(MPT)在ASIC1基因敲除小鼠中遭到了损坏。进一步发现，培养的ASICI基因敲除小鼠的大脑皮层神经元对双氧水诱导的死亡（这种死亡是MPT依赖的）也有相应的抵抗作用。以上结果表明，除了神经元表面的ASIC1a以外，线粒体上的ASIC1a也可能在缺血性神经损伤中起发挥重要的作用。