靶向给药功能的布雷菲德菌素-A前药设计、合成及抗肿瘤活性研究

来源 :浙江工业大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:lixuelei19890117
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十六元大环内酯类抗生素-布雷菲德菌素A因其具有高效广谱的抗肿瘤活性,已成为广泛研究的抗癌潜药,但存在的水溶性差、毒副作用大等缺陷限制了其应用。为了克服这些缺陷,本文根据主动靶向、被动靶向给药理论和前药理论,对布雷菲德菌素A的7位羟基进行结构修饰,设计制备得到了聚乙二醇单甲醚/生物素化布雷菲德菌素A前药及还原响应型布雷菲德菌素A前药,并研究了抗肿瘤活性与靶向性,以期寻找到既保持高效抗肿瘤活性兼具肿瘤靶向性的布雷菲德菌素A潜药。具体研究内容如下:1.利用生物素与亲和素之间的配体-受体相互作用,设计合成生物素化的主动靶向型前药1-2;利用增强渗透性和滞留效应原理(EPR),设计、制备了聚乙二醇单甲醚化的被动靶向型前药1-3;综合多种靶向给药理论,设计合成三种靶向型前药1-4,1-5,1-6。2.通过研究1-2,1-3,1-4,1-5和1-6对人肝肿瘤细胞Hep G 2,人肺癌细胞A549,人乳腺癌细胞MCF-7的抗肿瘤作用及对大鼠气管上皮细胞RTE的细胞抑制活性,评估了上述前药对肿瘤细胞的抑制活性和靶向性,获得了具有高活性和靶向性的抗肿瘤先导化合物1-4,1-5和1-6,并通过荧光小分子探针标记示踪初步探究了靶向性的原因。3.基于巯基-二硫键交换反应,设计合成了具荧光监测和靶向释放的还原响应型布雷菲德菌素A前药1-7。通过对制备的化合物1-7荧光性能测试和抗肿瘤活性测试,表明在GSH等还原剂作用下,化合物1-7可实现利用荧光信号检测药物的释放,并发挥抗肿瘤作用。
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