miR-21是较早发现的人类微小RNA（miRNA）之一,其作为癌基因参与转录后的基因调控,在细胞的分化、增殖以及凋亡中等都发挥着非常重要的作用。虽然关于miR-21在肿瘤的发生和发展中的作用和机制研究取得了较大的进展,但是由于miR-21可以调控多个靶点的表达,因此越来越多的研究发现miR-21在其它的生物学功能中也发挥了重要的作用。树突状细胞（DC）在免疫调控中发挥了重要的作用。骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）在分化完成以后处于半成熟状态,可发挥免疫耐受的作用,而BMDCs在遇到刺激以后可变成完全成熟的状态,从而激活相关的免疫反应,因此DC的分化和发育有一个从半成熟到成熟的过程,而半成熟和成熟阶段的DC对免疫反应可发挥相反的调控作用。有研究报道miR-21在肾缺血再灌注模型中抑制DC的完全成熟,我们的前期研究发现miR-21在BMDCs的分化过程中抑制DC的半成熟,而作为miR-21的直接靶基因,虽然肿瘤坏死因子-α诱导蛋白8样2（TNFAIP8L2或Tipe2）抑制刺激介导的DC完全成熟,但是在BMDCs的分化过程中Tipe2促进细胞的半成熟。虽然miR-21和Tipe2在调控DC完全成熟过程中的作用和机制已经有了相关的研究,但由于调控DC半成熟和完全成熟的机制不尽相同,因此miR-21和Tipe2在BMDCs分化过程中调控DC半成熟的机制及在免疫耐受中的作用目前尚不清楚;此外,亦有报道在胰岛细胞株中过表达miR-21降低GSIS（葡萄糖刺激介导的胰岛素分泌）。但是,考虑到利用细胞株和过表达微小RNA进行研究的局限性,从细胞株中得到的结论仍然需要在原代细胞中进行验证,而利用基因缺失小鼠来进行相关研究仍然是揭示疾病发病机制的金标准。在本研究中,我们利用miR-21全身性缺失小鼠(miR-21^-/-)、Tipe2全身性缺失小鼠(Tipe2^-/-)和miR-21胰岛β细胞特异性缺失小鼠（miR-21βKO）来探索miR-21及其靶基因调控口服免疫耐受和葡萄糖耐受的机制。我们的结果主要体现在以下两个方面:1.miR-21-Tipe2通路在BMDCs分化过程中抑制DC半成熟并促进口服免疫耐受通过检测BMDCs分化过程中miR-21和Tipe2的表达,我们发现miR-21和Tipe2的表达呈现负相关的关系,即在BMDCs分化初期miR-21的表达水平较低,Tipe2的表达水平较高,而在BMDCs分化后期miR-21的表达水平逐渐升高,Tipe2的表达水平逐渐降低。已知Tipe2是miR-21的直接调控靶点,我们的数据也显示在缺失miR-21的BMDCs中Tipe2的表达较WT（野生型,wild type）明显升高,并且缺失miR-21的BMDCs表达更强的成熟标志,而缺失Tipe2的BMDCs表达较低的成熟标志,因此我们认为miR-21可能通过负调控Tipe2的表达从而在BMDCs分化过程中抑制细胞半成熟。机制研究发现,Tipe2在BMDCs分化过程中可以激活PDK1-PKC?-MAPK信号通路,进而促进BMDCs成熟标志的表达。成熟度低的DC可以在外周诱导调节性T细胞（pTregs）的产生,我们的研究发现,Tipe2的缺失导致肠道粘膜中外周调节性T细胞（pTreg）的比例显著增加。2.miR-21-Pdcd4通路维持葡萄糖耐受通过比较野生型和miR-21βKO小鼠的葡萄糖耐受能力,我们发现胰岛β细胞特异性缺失miR-21小鼠呈现严重的葡萄糖耐受缺陷和胰岛素分泌缺陷,这与用胰岛细胞株得到的结果不一致;机制研究发现,虽然β细胞特异性缺失miR-21不影响胰岛?细胞的数目和大小、胰岛素的合成以及胰岛素的转运和释放,但是miR-21βKO小鼠胰岛的葡萄糖转运蛋白2（Glut2）表达显著降低。进一步研究发现,miR-21通过miR-21-Pdcd4-AP-1信号通路促进Glut2的表达。更为重要的是,我们的研究发现在2型糖尿病db/db小鼠胰腺中特异性增加miR-21可以显著降低血糖水平。综上所述,我们的研究发现:1)在BMDCs分化过程中,miR-21可能通过负调控Tipe2的表达从而抑制BMDCs的半成熟,而Tipe2通过激活PDK1-PKC?-MAPK信号通路来促进BMDCs的半成熟并抑制口服免疫耐受;2)在胰岛β细胞中,miR-21-Pdcd4通路促进Glut2的表达从而促进胰岛素的分泌和维持葡萄糖耐受,在2型糖尿病小鼠胰腺中特异性增加miR-21可以显著降低血糖水平。以上结果也提示,miR-21可能是预防和治疗炎症相关疾病以及2型糖尿病的一个重要靶点。