糖尿病是一个严重威胁全球公共健康的全身慢性代谢性疾病,流行病学研究表明2018年中国的糖尿病患者占总人口的12.4%,2021年全球20-79岁的糖尿病的患病率已达到10.5%。因当前市场上的降糖药长期服用伴随着诸多的副作用,从天然产物中开发降血糖药物、助剂具有重要的临床意义。枸杞多糖（Lycium barbarum polysaccharide,LBP）是枸杞果的主要生物活性成分之一,既往研究报道LBP有降血糖的作用,但深层次的作用机制并未被阐明。本论文旨在研究LBP缓解胰岛素抵抗状态、影响肝脏葡萄糖产生、抵抗糖尿病肾炎的作用及机制。具体研究工作如下:1.LBP降血糖及缓解胰岛素抵抗的作用研究:（1）糖尿病小鼠模型:利用高脂饮食联合链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠模型,其空腹血糖分布在11.4～23.8 mM、随机血糖分布在13.3～33.3 mM。以生理盐水为模型组,二甲双胍为阳性药物对照组,每天灌胃40、80、160 mg/kg体重的LBP,干预8周后检测各组小鼠的空腹和随机血糖水平、空腹胰岛素水平,并计算胰岛素抵抗系数（homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR）,结果表明LBP能显著降低糖尿病小鼠的血糖水平和改善其胰岛素抵抗状态。（2）胰岛素抵抗的人肝癌细胞（IR-HepG2）模型:利用含30 mM葡萄糖的DMEM的高糖条件诱导HepG2胰岛素抵抗模型,CCK8细胞增殖实验结果表明30 mM的葡萄糖显著抑制了HepG2的细胞增殖,LBP对HepG2细胞无生长抑制作用,100μg/m L的LBP有促进增殖的作用。利用免疫蛋白印迹法（Western Blot）检测肝脏胰岛素信号通路蛋白激酶B（AKT）和糖原合成激酶（GSK3）的磷酸化水平。结果表明相比5.55 mM的糖条件,30mM的葡萄糖作用下HepG2的pAKT（Ser 473）、pGSK3α/β（Ser21/9）水平显著降低,对胰岛素诱导磷酸化不敏感,证实其发生了胰岛素抵抗（IR-HepG2）;IR-HepG2胞内的活性氧水平显著升高。LBP干预能增加IR-HepG2对胰岛素的敏感性,且具有清除活性氧的作用。2.LBP调节肝脏葡萄糖产生的作用研究:（1）葡萄糖摄取:相比正常对照组,模型组的葡萄糖转运体2（GLUT2）基因和蛋白表达水平均显著下调,提示糖尿病小鼠肝脏葡萄糖摄取受到抑制,LBP干预显著增加了GLUT2的表达。同时,通过检测HepG2对培养基中葡萄糖的消耗量反映其对葡萄糖的摄取能力:相比5.55 mM糖条件组,30 mM的高糖条件显著抑制了HepG2的葡萄糖消耗;相比高糖组,LBP显著促进了HepG2的葡萄糖消耗且效应呈浓度依赖性关系。结合体内、外数据表明,LBP具有促进肝脏葡萄糖摄取的作用。（2）糖原合成:相比正常对照组,模型组的肝糖原合成显著减少,LBP干预显著上调了糖原合成酶GYS2基因的表达和肝糖原含量,表明其促进了糖原合成、增加了葡萄糖在肝脏的储存。（3）糖异生:相比正常对照组,模型组肝脏组织的6-磷酸葡糖磷酸酶（G6Pase）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）表达显著升高、5’AMP活化的蛋白激酶α（AMPKα）的磷酸化水平（α1 Thr-183+α2 Thr172）降低,糖异生过程活跃。LBP干预显著抑制了G6Pase、PEPCK的表达,促使AMPKα磷酸化,表明其通过活化AMPK抑制糖异生过程。（4）糖酵解:相比正常对照组,模型组肝脏组织的糖酵解关键酶葡萄糖激酶（GK）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、丙酮酸激酶（PK）表达显著降低,丙酮酸含量显著增加、乳酸浓度显著减少。LBP干预显著上调了GK、PFK1、PK的表达、减少了丙酮酸的产生、增加了肝脏乳酸含量,表明其抑制糖异生和促进糖酵解的作用。LBP增加了摄取入肝的葡萄糖合成糖原、进入糖酵解途径氧化分解,同时减少了其他代谢底物异生为葡萄糖,综合作用的结果使得肝脏葡萄糖产生减少。3.LBP抵抗糖尿病肾脏炎症的作用研究:相比正常对照组,模型组小鼠在诱导高血糖10周后肾功能指标血清肌酐、血清尿素氮和尿微量白蛋白水平显著升高,出现了肾小球和肾小管损伤及炎性细胞大量浸润肾间质的病理特征。炎症反应明显,循环血液中血清淀粉样蛋白A3（SAA3）水平显著升高,肾脏中肿瘤坏死因子α、白介素1β、白介素6、SAA3的表达均显著上升、NF-κB p65发生核转位。LBP干预显著缓解了糖尿病小鼠的肾损伤,且通过抑制NF-κB信号通路的活化来发挥抗肾脏炎症的作用。