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血管内皮生长因子(VEGF-A,VEGF)以及其受体-2(VEGFR-2)作为内皮细胞特异的信号通路,是血管新生和通透性的关键调节因子之一。同时,VEGFR2作为“机械感受器”之一,也能参与机械力引起的信号转导。此外,VEGF-VEGFR2信号在多种炎症相关疾病中的活性提示该通路也能参与血管炎症反应的调节。 在病理条件下,血管内皮细胞可以通过胞吐或血管新生来适应和改变失衡的微环境,修复机体损伤。胞吐作用是一种急性反应,内皮细胞通过其特有的细胞器-Weibel-Palade小体(WPB)释出von Willebrand因子(vWF)、P-选择素(P-selectin)等多种血管活性因子,调节淋巴细胞和血小板的激活和黏附,以及血管的张力,在血栓形成、凝血过程、炎症反应中都发挥着枢纽的作用。WPB的胞吐受到多种因素的严密控制。本论文发现VEGF和机械牵张力在体内和体外水平上可以通过VEGFR2介导PLC gammal-Ca2+和cAMP-PKA通路的激活来促进WPB的胞吐以及炎症细胞的黏附,并同时通过激活Akt-eNOS-NO通路,修饰N-乙基马来酰亚胺敏感因子(NSF),对胞吐过程起负调控作用。这是VEGFR2参与调节VEGF以及高血压相关的炎症反应的作用机制。 血管新生的过程则相对迟缓,成体中缺血缺氧的环境会通过激活内皮细胞一系列转录因子的表达、上调多种血管新生因子,促进局部内皮细胞的增殖、迁移和招募周围细胞形成新生的毛细血管,或促使已有的小血管进一步生长,使机体中缺血缺氧的区域恢复血流供应。Gab1蛋白作为VEGFR2下游的重要接头分子,在血管新生中的作用机制尚不明确。在内皮细胞特异性Gab1基因敲除小鼠中建立下肢缺血模型,以及对敲除小鼠来源的内皮细胞的功能分析表明,在缺血缺氧以及VEGF的作用下,Gab1接头蛋白主要通过激活下游的PKA-eNOS通路来促进内皮细胞的管状结构形成和在体的血管新生。 胞吐作用与血管新生之间存在密切的联系:内皮细胞通过胞吐释放的多种因子可以在不同阶段上影响血管新生;而许多血管新生的因子同时也能调控内皮细胞的胞吐作用。本论文的研究揭示了VEGFR2引起内皮细胞胞吐和血管新生的信号通路,以及病理条件下以VEGFR2为核心的血管炎症和血管新生发生的机制,对于研发减轻血管炎症反应和抗血管新生的治疗手段、以及改善缺血缺氧损伤后的机体恢复都具有一定的启示作用。