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溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种发病机制尚不清楚的慢性炎性肠道疾病,主要病变部位为直肠和结肠。针对发病率逐年递增的UC,高效、低毒的治疗药物有待研发。苦石莲是我国的传统中药,常用于治疗流感和肝炎等疾病。为了深入研究苦石莲的抗炎活性成分及其抗炎机制,在第二章,我们首先从苦石莲氯仿层提取分离的14种卡萨烷型二萜类化合物中筛选出无明显细胞毒性,且有效抑制炎性细胞因子产生的化合物M2。接下来,运用AutoDock 2.4.6软件发现M2可以与糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR)分子对接,结合能为-10.57 kcol/mol,解离常数KI为17.92 nM。进一步研究结果表明M2能够促进GR的核移位,并且剂量依赖性地阻滞NF-κB信号传导通路,下调NF-κB的转录活性。有意思的是,不同于糖皮质激素地塞米松(Dexamethasone,Dex),M2不能激活糖皮质激素反应元件(Glucocorticoid response element,GRE),对 GRE 调控的靶基因(MKP-1,GILZ,IκBα和SCNN1A)转录无影响,暗示M2的低毒副作用。在葡聚糖硫酸钠(Dextra sulfate sodium,DSS)诱导的小鼠急性肠炎模型,M2能明显改善小鼠体重下降、DAI指数上升、结肠缩短和脾脏增大等病症,显著降低肠炎病理评分,而且抑制模型鼠结肠组织中促炎细胞因子释放和NF-κB信号通路的激活。对照Dex组小鼠的脾脏发生严重的萎缩,且肠炎进一步恶化。这些结果表明M2可能保留糖皮质激素样抗炎作用的同时,不再具有糖皮质激素样副作用。这种抗炎作用及机制的阐明对新型糖皮质激素的研发具有重要的指导意义。在第三章,我们发现药用植物红花青藤内生真菌拟茎点霉的次生代谢产物V11能显著地抑制巨噬细胞释放炎症因子,抑制NF-κB的入核,并且通过阻止NLRP3炎症小体的组装抑制促炎细胞因子IL-1β和IL18的成熟。动物实验表明V11有效改善DSS诱导的小鼠急性肠炎。并且V11抑制小鼠结肠组织中促炎细胞因子释放和NLRP3炎症小体的激活等。以上研究表明V11能够通过抑制NF-κB入核及NLRP3炎症小体组装抑制促炎因子的产生,从而发挥抗炎作用。综上所述,我们从天然产物的宝库中获得具有独特抗炎活性的化合物M2和V11,均具有良好的改善UC小鼠模型的效果,不仅为临床新型抗炎药物的开发提供了候选小分子,还为抗UC药物的研发策略提供新思路。