恩格列净二甲双胍片(商品名欧双静)是由恩格列净和盐酸二甲双胍组成的单片复方制剂,由勃林格殷格翰-礼来公司共同研制开发,2015年6月在欧盟首次获得上市批准,临床用于2型糖尿病(T2DM)成人患者的治疗,同年8月在美国获得上市批准。2019年2月欧双静获国家药品监督管理局批准在中国大陆地区上市,获批适应症为联合运动及饮食,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。该产品作为糖尿病药物的新兴产品,具有非常好的市场前景。为此本文开展了恩格列净二甲双胍片国产化的制剂工艺研究。研究内容包括:(1)恩格列净二甲双胍片的方法学研究采用高效液相色谱法测定恩格列净二甲双胍片的含量、溶出度和有关物质,并进行了分析方法的验证,其中包括含量测定方法的验证、溶出度测定方法的验证。为了验证分析方法的可靠性与准确性,考察了分析方法的系统适用性、精密度、重复性、样品溶液稳定性、线性范围、加样回收率等,结果表明方法专属性好,灵敏、准确、可控。(2)恩格列净二甲双胍片的处方研究本文根据恩格列净和盐酸二甲双胍的性质,经过对原研处方信息查询,在确定工艺为流化床制粒压片工艺后,结合国内辅料使用情况,通过原辅料相容性试验研究筛选产品所使用的辅料。其中,选用微晶纤维素p H101为填充剂,聚乙烯吡咯烷酮va64为粘合剂,胶体二氧化硅为助流剂,硬脂酸镁为润滑剂。采用单因素试验,以颗粒流动性、脆碎度、休止角、卡尔系数、硬度、片剂外观、崩解时间、溶出曲线作为指标,筛选优化其制备处方用量,即恩格列净二甲双胍片中含有恩格列净5mg,二甲双胍500mg,微晶纤维素p H101为30.1mg,聚乙烯吡咯烷酮va64为47.2mg,胶体二氧化硅4.2mg,硬脂酸镁3.6mg。(3)恩格列净二甲双胍片的工艺研究使用流化床制粒压片的工艺制备恩格列净二甲双胍片,以中间体颗粒的流动性、压片成形性和片剂的溶出曲线、崩解时限等为考察指标,采用单因素试验优化制剂工艺,优化了包括中间体颗粒、片剂硬度、包衣增重、原料粒径等项目。对恩格列净二甲双胍片生产工艺进行开发,从实验室小试规模批次到工业规模批次。结合分析方法研究,从产品的外观、重量差异、含量、溶出度结果表明,所有实验批次产品与原研产品体外一致。(4)恩格列净二甲双胍片的稳定性研究按照“化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则”,使用中试规模(10万片)的样品,考察恩格列净二甲双胍片在影响因素(光照、高温、高湿),加速试验和长期试验条件下的稳定性,实验结果表明,本品的外观性状、含量、有关物质、溶出度等指标在实验过程中未有明显变化,证明本研究产品稳定性良好。本文的研究工作结果表明恩格列净二甲双胍片处方设计合理,制备工艺可行,产品稳定性好,与原研产品质量一致,可替代原研产品,为工业化大批量生产奠定了可靠的理论基础和实验依据,具有重要的理论指导意义和较高的实际应用价值。