先天性甲状腺功能减低症(CH)是一种常见的小儿内分泌疾病,是引起儿童智力低下的最常见的原因之一。其中,由甲状腺发育不全(TD)引起的CH约占总数的85%。尽管已鉴定出众多与CH相关的致病基因,但由于这些基因普遍突变率极低,无法解释众多CH病例存在的现实。因此,必然存在其他未被发现与鉴定的CH致病基因。为完善NKX2.5基因突变类型,进一步探索未知CH突变类型而开展本研究。本研究共分为两部分,第一部分首先在山东省90例伴异位的TD病例中进行NKX2.5突变筛查,以研究山东省伴异位的TD患者NKX2.5基因突变情况和遗传特征,是国内首次针对NKX2.5基因开展的最大规模的遗传筛查。选取山东省90例已排除先天性疾病(特别是先天性心脏病)的伴异位TD病例提取基因组DNA,对NKX2.5基因进行PCR扩增,测序后进行突变筛查。结果并未发现NKX2.5基因外显子区及外显子与内含子接头区存在突变,但在外显子区发现1个SNP位点(rs2277923,c.63T>C)为同义突变(Glu→Glu)。经统计,90例伴异位的TD病例中SNP rs2277923的等位基因频率为T=0.4167,与MAF最小等位基因频率相比较,基因频率无显著性差异(X2=3.4376,P>0.05),提示该SNP位点与TD的发生无相关性,证实伴异位的TD病例中NKX2.5基因突变率极低,不是山东地区CH病例的致病基因。本研究第二部分采用外显子组测序技术(WES)对先天性甲状腺功能减低症患者进行致病基因筛查研究,选取10例排除已知CH致病基因[NKX2.1(TTF1), FOXE1(TTF2),PAX8,NKX2.5,TSHR]突变的伴甲状腺缺如的TD病例,使用Agilent Human All Exon50M Kit芯片进行外显子捕获,并在Illumina MiSeq2000高通量测序平台上进行外显子组测序,以检测新的CH致病基因。通过对外显子组测序结果的分析,初步将致病基因突变限定在10个基因中。对突变检出样本进行sanger测序验证以排除假阳性,所有检出突变的标本中都发现了外显子组测序结果显示的突变位点。对这10个突变进行文献查阅和功能预测,结合这些突变与已报道的突变的近缘关系,初步推断FOXC2可能为CH的致病基因。但在后期的病例筛查(缺如90例,异位100例)中,并未再发现有该基因的突变类型,推测该基因的突变率也是极低的。通过种内基因组学的比较了解至JFOXC2基因与已知CH致病基因FOXE2的近缘性,且本研究通过提取成熟甲状腺组织的nRNA,通过RT-PCR验证了FOXC2存在于成熟甲状腺组织中,可在一定程度上说明FOXC2可能与CH相关。本研究初步认为FOXC2是先天性甲状腺功能减低症的致病基因,为CH的遗传机制揭示提供了一个新的方向,同时也证实外显子组测序技术在发现罕见单基因疾病致病基因中的有效性。