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蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)参与多种细胞功能的调节,如细胞增殖、代谢、细胞间通讯等。许多人类疾病如糖尿病、癌症、肥胖症、免疫功能紊乱症都与PTPs活性的调节异常有关。抑制(PTPs)舌性能够提高细胞磷酸化水平,调节信号转导。因此以PTPs为靶蛋白的抑制剂研发引起人们的极大关注。以金属配合物为PTPs抑制剂的研究报道主要集中在钒化合物,研究表明钒化合物的类胰岛素性能与其对PTP1B的抑制有关。但针对其他PTPs抑制剂以及钒化合物选择性的研究却少有报道。最新的研究显示体外筛选的金属PTP抑制剂在细胞中表现出与体外一致的选择性,表明体外筛选出的金属PTP抑制剂在体内也很有可能表现出选择性。因此,对钒化合物抑制不同PTPs以及筛选PTP1B选择性抑制剂具有重要意义。对PTPs同配合物抑制剂的研究,本课题组走在该领域的前列。近期连续报道了几类配体铜配合物对PTPs的活性抑制。为进一步探讨不同配体的钒、铜配合物对PTPs活性的抑制,筛选高效、选择性好的PTPs抑制剂,本论文研究了一系列席夫碱钒、铜配合物对PTPs的活性抑制作用。主要工作如下：1.设计合成了一系列以2-(5-溴-2-羟基苯-亚胺)苯甲酸(H2bhbb,H2Ll)、2-(5-氯-2-羟基苯-亚胺)苯甲酸(H2chbb,H2L2)、2-(5-硝基-2-羟基苯-亚胺)苯甲酸(H2nhbb,H2L3)、4-溴-2-(甲苯亚胺基)苯酚(Hbpmp,HL4)、4-氯-2-(甲苯亚胺基)苯酚(Hcpmp,HL5)、4-硝基-2-(甲苯亚胺基)苯酚(Hnpmp,HL6)为配体的席夫碱钒、铜配合物。通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、电喷雾质谱、pH电位滴定等方法对其进行了表征,阐明该类配合物在固态及生理条件下的存在组分。X-ray单晶衍射进一步确认了配体Hbpmp(HL4)和配合物1[V1vO(bhbb)(H2O)2],y,的晶体结构。2.氧钒配合物1-5{[VIVO(L1)(H2O)2](1),[VIVO(L3)(H2O)2](2),[VIVO(L5)2](3),[VIVO(L4)2](4),[VIVO(L6)2](5)}对不同PTPs显示出不同的抑制能力,但几乎都对PTP1B表现出最强的抑制效果。配合物1、2对PTP1B的抑制作用(IC50值,0.21-0.23μM)稍强于3、4、5(IC50值,0.69-0.93μM)。配合物2、4对PTP1B表现出较好选择性,2对PTP1B的抑制能力(IC50值,0.23μM)分别是TCPTP, PTP-MEG2, SHP-1和SHP-2的5,3,8和20倍。4对PTP1B的抑制(IC50值,0.69pM)分别是TCPTP, PTP-MEG2, SHP-1和SHP-2的3,4,10,50倍。对C6胶质瘤细胞提取物中PTPs活性抑制的研究,说明该类配合物不仅能抑制重组PTPs,还能较好地抑制细胞内PTPs。动力学研究表明配合物2对PTP1B, TCPTP, SHP-1的抑制类型为非竞争性,对PTP-MEG2, SHP-2为竞争性。荧光淬灭研究得出2与PTP1B, TCPTP和PTP-MEG2的作用方式都为静态淬灭,结合位点数都接近1,310K时的结合常数分别为6.86X105M-1,9.58X104M-1,4.64X104M-1。3.除SHP-2以外,铜配合物6-10{[Cu(L1)(H2O)](6),[Cu(L2)(H2O)](7),[Cu(L3)(H2O)]((8),[Cu(L5)2](9),[Cu(L6)2·4.5H2O](10·4.5H2O)}对PTPs有很强的抑制能力,但对不同PTPs的抑制效果不同。配合物6和7对TCPTP有选择性,10对PTP IB有选择性。除SHP-2以外,铜配合物对PTPs的抑制能力明显强于钒配合物,但选择性却相对弱于钒配合物。铜配合物也能够抑制C6胶质瘤细胞提取物中PTPs。动力学研究表明配合物6与PTP1B, TCPTP, PTP-MEG2, SHP-1的作用方式均为非竞争性抑制。以上研究得出：化合物配体结构不同,对PTPs的抑制效果就不同；配体相同的前提下,配位金属不同,对PTPs的抑制效果大不相同：配合物和PTPs的结构共同影响其抑制活性、选择性及一者之间作用方式。因此,合理修饰有机配体,可实现筛选高效、特异性的基于金属配合物PTPs抑制剂的目的。