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目的:腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm,AAA）是一种具有高危性的血管疾病,通常临床上定义为腹主动脉不可逆的局部扩张,其最大直径大于3cm或则超过正常主动脉直径50%。AAA主要累及的腹主动脉在肾动脉分支以下部分,大部分患者通常没有明显症状。AAA患者常由体检筛查或者由于其他疾病做腹部超声及腹部CT检查时偶然发现,因此想早期发现和诊断AAA非常困难。当AAA不幸发生破裂时,患者的死亡率可高达85%-90%。对于直径大于5cm的AAA主要通过手术治疗,包括开放手术和腔内修复,但还没有药物能够对AAA进行有效地控制和治疗。其最主要的原因是目前对AAA的发病机制没有研究清楚。因此,针对AAA的发病起因的研究显得极为重要且非常紧迫。近年来,有许多学者已经提出AAA相关的主要病理特征,即炎症微环境的形成、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）由收缩型向合成型的表型转换（Phenotypic Switch）以及细胞外基质降解（ECM）等。炎症微环境主要由炎症细胞和一些炎症因子构成,而巨噬细胞（Macrophage）是AAA中炎症微环境的重要细胞组成成分。巨噬细胞根据其功能的不同可以分为促炎M1型巨噬细胞和拮抗炎症的M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞通过分泌IL-1β、TNF-α、MCP-1等促炎因子,募集激活炎症细胞加重主动脉壁内炎症反应,或者通过释放MMP-9、MMP-2等降解弹力纤维和胶原蛋白,破坏主动脉结构,导致AAA形成;而M2型巨噬细胞在动物实验中主要表现出了抑制AAA发展的作用。因此,探究AAA的发病机制或需明确M1型巨噬细胞的致病作用。但在AAA中什么因子诱导和加重了M1型巨噬细胞的活化,以M1型巨噬细胞及能否通过旁分泌作用促进VSMC表型转换,却少有研究。有研究报道,一些肠道菌群代谢物能够引起主动脉巨噬细胞浸润和炎症因子TNF-α、IL-6的表达增多。许多研究表明,肠道菌群紊乱可以引起人体炎症和免疫平衡的失调。肠道菌群失调可引起肠壁粘膜的破坏,进而导致内毒素等大分子化合物入血对血管造成炎症损害。因此课题组在此前的研究中对AAA患者体内是否存在肠道菌群紊乱进行了研究,结果显示AAA患者肠道厚壁菌门比例升高。而有研究报道,壁菌群比例升高能引起外周血氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide,TMAO）水平的升高。TMAO是一种被广泛关注的肠道菌群代谢物,因其可能具有促进动脉粥样硬化、心血管疾病、肾脏疾病的作用。但TMAO是否促进AAA的形成未见报道。本研究主要探究了TMAO在氯化钙模型AAA的形成和发展中可能发挥的作用。研究方法:（1）分别获取AAA患者和对照组人群的血液标本,检测两组人群中血清TMAO水平的变化,检测腹主动脉瘤患者瘤壁组织是否存在VSMC表型转换、M1巨噬细胞浸润。（2）利用氯化钙浸润法构建腹主动脉瘤模型,研究TMAO对实验性腹主动脉瘤的影响。首先检测了腹主动脉最大直径的变化。然后通过免疫组化染色,探究了TMAO对血管壁弹力纤维完整性的破坏程度、M1型巨噬细胞的浸润程度,以及血管平滑肌的表型转换情况的影响。最后通过蛋白质免疫印迹实验验证α-SMA、SM22α、OPN等蛋白的表达变化。（3）首先,利用生物信息学方法对主动脉瘤单细胞测序数据进行挖掘,探究NLRP3/IL-1β通路与M1巨噬细胞与VSMC相互作用的关系。然后在细胞实验中,探究了TMAO对巨噬细胞M1极化和NLRP3/IL-1β通路的激活的影响,此外,通过用M1巨噬细胞条件培养基（CM）处理VSMC,探究M1型巨噬细胞对VSMC表型转换的影响。最后,在人动脉瘤和大鼠动脉瘤标本中验证NLRP3/IL-1β通路的表达情况。结果:（1）ELISA结果表明,相比于对照组人群,AAA患者体内血清TMAO水平有明显升高（P<0.01）;与对照组相比,腹主动脉瘤患者瘤壁组织中VSMC收缩型标志物α-SMA表达减少、合成型标志物OPN表达增多,M1巨噬细胞浸润（CD86+）增多。（2）与Sham组相比,Ca Cl2 AAA模型组存在M1细胞浸润（CD86+）和VSMC收缩型标志物α-SMA表达降低,合成型标志物OPN表达增多;相对于Ca Cl2 AAA模型组,TMAO+Ca Cl2组动脉瘤直径的扩张更大、弹力纤维的降解更多,以及M1巨噬细胞浸润和VSMC表型转换程度的加重。（3）单细胞测序数据挖掘结果显示主动脉瘤中可能存在NLRP3/IL-1β通路介导的M1型巨噬细胞诱导的血管平滑肌细胞表型转换。在细胞实验中发现,TMAO能够诱导巨噬细胞M1极化和NLRP3/IL-1β通路的激活,M1型巨噬细胞能够诱导VSMC表型转换,并且IL-1Ra能抑制其诱导的VSMC表型转换。最后在人动脉瘤和大鼠动脉瘤标本中验证了NLRP3/IL-1β通路的激活。结论:AAA患者体内TMAO水平升高,TMAO加剧了氯化钙浸润的实验性腹主动脉瘤的扩张和M1巨噬细胞浸润以及VSMC表型转换。TMAO促进AAA形成可能的机制是诱导巨噬细胞M1极化,进而诱导了VSMC表型转换。TMAO诱导的M1型巨噬细胞通过分泌IL-1β促进VSMC表型转换。