【摘 要】
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15-脂氧合酶(15-LOX)是多不饱和脂肪酸代谢的关键酶类,可将花生四烯酸等多不饱和脂肪酸转变为生物活性产物,进而影响细胞正常功能代谢,参与了许多疾病的病理病程,而前者在骨
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15-脂氧合酶(15-LOX)是多不饱和脂肪酸代谢的关键酶类,可将花生四烯酸等多不饱和脂肪酸转变为生物活性产物,进而影响细胞正常功能代谢,参与了许多疾病的病理病程,而前者在骨关节炎(OA)中的作用不甚清楚。本研究目的是探讨15-LOX对OA软骨细胞的功能影响和可能机制。本实验收集了因骨关节炎行膝关节置换术和下肢创伤截肢病人的关节软骨标本;并通过内侧半月板失稳(DMM)方法构建大鼠OA模型,运用X线及Micro-CT对大鼠膝关节进行成像分析;利用免疫组织化学染色、蛋白免疫印迹(Western Blot)和实时定量荧光聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测OA病人和大鼠OA模型关节软骨中的15-LOX表达水平。体内实验证实,与对照组相比,15-LOX在OA病人和大鼠OA模型的关节软骨中高度表达。另外,进行软骨细胞进行体外培养,利用拉应力、活性氧(ROS)、硝普钠(SNP)及IL-1β等方法构建软骨细胞损伤模型;通过15-LOX si RNA和过表达质粒细胞转染技术,研究15-LOX基因沉默或过表达对软骨细胞功能的影响。结果显示,上述OA相关因素的刺激促进了软骨细胞内15-LOX表达;沉默15-LOX能抑制拉应力诱导的基质金属蛋白酶的释放(MMP-1、MMP-13)、细胞外基质(Aggrecan、CollagenⅡ)的降解及ROS生成;过表达15-LOX抑制软骨细胞增殖并引发凋亡。此外,通过OA大鼠关节腔内注射15-LOX si RNA,可改善骨关节炎病理表现。本研究还发现,SNP诱导的软骨细胞凋亡在引起15-LOX上调的同时,伴随着线粒体膜电位的降低,以及凋亡诱导因子(AIF)的核移位;通过15-LOX基因沉默能抑制上述现象。综上所述,15-LOX通过促进AIF核移位引起的细胞凋亡,进而加速细胞外基质的降解,在OA病理进程中具有重要作用,有望成为OA新的治疗靶标。
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