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目的:食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一,高发区位于我国北方的太行山区南部。研究食管癌癌变机理,对食管癌的早期诊断和有效防治具有重要的意义。近来,信号转导通路与肿瘤的发生发展可能的关系已引起医学研究者的关注。c-Jun的N末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinases)家族(JNKs),也被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated MAPkinases,SAPK),是MAPK激酶(mitogen-activated protein kinase,丝裂霉素活化的蛋白激酶)超家族成员。JNK信号途径存在于多种生命过程中,在细胞周期调节、细胞增殖和转化生长中具有重要作用。研究表明,JNKs与多种疾病(包括糖尿病,炎症,神经变性以及肿瘤等)发生机制有关。过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)是一类由配体激活的转录因子,可以启动核内靶基因的转录,属于核受体超家族的成员。PPARs处于多种信号转录途径的交叉点,在多种代谢疾病和肿瘤的发病机制中具有重要作用。PPARs的亚型,尤其是PPARγ与肿瘤的关系最紧密。真核细胞翻译起始因子4E(eIF4E)是一25KD的多肽,在蛋白质合成的起始阶段可以结合mRNA的帽子结构。研究发现,eIF4E在多种肿瘤组织与细胞系中表达增高,eIF4E的过表达可以改变细胞表型,促进细胞增殖,诱导细胞转化,并可促进肿瘤形成和转移。JNK/SAPK,PPARγ和eIF4E均是与细胞增殖和恶性转化密切相关的重要的因素。国内外有许多关于JNK/SAPK,PPARγ和eIF4E在肿瘤发生、发展中的可能作用及其临床病理意义的研究论著。然而,很少有研究涉及JNK/SAPK,PPARγ和eIF4E的相互关系。有关JNK/SAPK,PPARγ和eIF4E在食管癌变过程中的表达的可能作用的研究尚未见报道。食管鳞状上皮异型增生是食管鳞状细胞癌的癌前病变。异型增生癌变是食管鳞状细胞癌发生的重要途径。为进一步探讨食管癌变机制,应用免疫组化方法对比研究食管正常粘膜、异型增生和食管鳞癌病例中JNK、p-JNK、PPARγ和eIF4E的表达情况。方法:1采用免疫组化PowerVisionTM法研究15例正常食管鳞状上皮;70例异型增生病例(其中轻度24例,中度26例,重度20例);75例食管鳞状细胞癌病例(包括15例食管原位癌,20例高分化鳞癌,20例中分化鳞癌和20例低分化鳞癌)中JNK、p-JNK、PPARγ和eIF4E的表达情况,并分析其表达的临床意义。2统计分析:运用SPSS13.0软件,数据采用Χ2检验、Fisher确切概率法及相关分析。结果:1 JNK蛋白在不同病例中的表达情况:免疫组化结果显示,在正常食管组织、食管鳞状上皮异型增生、食管鳞状细胞癌病例中JNK蛋白阳性表达率分别为20.0%、35.7%和54.7%。食管鳞状细胞癌中JNK蛋白的阳性表达率明显高于正常食管组织及异型增生组织(P<0.05)。食管鳞状细胞癌中JNK在低分化鳞癌中的阳性表达率明显低于高、中分化鳞癌(P<0.05)。对不同程度的异型增生病例进一步分析发现,重度异型增生病例中JNK的阳性表达率显著高于正常食管组织、轻度、中度异型增生病例(P<0.05)。2 p-JNK在不同病例中的表达情况:在正常食管组织、食管异型增生、食管鳞状细胞癌中p-JNK阳性表达率分别为33.3%、52.9%和70.7%。从正常食管组织,食管异型增生到食管鳞状细胞癌,p-JNK的表达相应地增高。食管鳞癌中p-JNK的阳性表达率明显高于正常食管组织及食管异型增生(P<0.05)。在食管鳞癌中p-JNK的阳性表达与分化程度密切相关,低分化鳞癌中的阳性表达率明显低于高、中分化鳞癌(P<0.05)。p-JNK在重度异型增生病例中的阳性表达率显著高于正常食管组织、轻度和中度异型增生(P<0.05)。3 PPARγ蛋白在不同病例中的表达情况:免疫组化结果显示,在正常食管组织、食管异型增生、食管鳞状细胞癌中PPARγ蛋白阳性表达率分别为73.3%、48.6%和44%。食管鳞状细胞癌中的PPARγ蛋白的阳性表达率明显低于正常食管组织(P<0.05)。在食管鳞状细胞癌病例中,低分化鳞癌中的阳性表达率明显低于高、中分化鳞癌组(P<0.05)。不同的异型增生中,重度异型增生病例中的阳性表达率明显高于轻中度异型增生(P<0.05),而且重度异型增生比原位癌中的阳性表达率明显增高(P<0.05)。4 eIF4E蛋白在不同病例中的表达情况:结果显示,在正常食管组织、食管异型增生、食管鳞状细胞癌中eIF4E蛋白阳性表达率分别为26.7%、40%和64%。食管鳞状细胞癌中的eIF4E蛋白的阳性表达率比正常食管组织和食管异型增生显著增高(P<0.05)。食管鳞状细胞癌中,低分化鳞癌中的阳性表达率明显高于高分化鳞癌(P<0.05)。5 JNK和p-JNK表达的关系:统计分析结果显示,从正常食管组织,食管异型增生到食管鳞状细胞癌,JNK和p-JNK共阳性表达率逐渐升高,JNK和p-JNK的表达具有较好的一致性(P<0.05)。6 JNK,p-JNK,PPARγ和eIF4E表达的关系:食管鳞状细胞癌的JNK,p-JNK和PPARγ的表达中,JNK和p-JNK间,JNK和PPARγ间阳性表达存在正相关关系(r=0.997,P<0.05);JNK与eIF4E阳性表达率在食管鳞状细胞癌中具有相反联系,JNK与eIF4E间存在负相关关系(r= -0.975,P<0.05)。7 JNK、p-JNK、PPARγ和eIF4E的表达与临床病理特征的关系:JNK、p-JNK、PPARγ和eIF4E的表达与患者性别、年龄、肿瘤发生部位、肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移均无关(P>0.05)。结论:1食管鳞状细胞癌中的JNK和p-JNK表达显著高于正常食管上皮及食管异型增生。在食管鳞癌病例中随分化程度的降低,JNK和p-JNK的表达降低。提示JNK和p-JNK在食管鳞状细胞癌发生发展过程中可能具有重要作用。2食管鳞状细胞癌中PPARγ的表达显著低于正常食管组织。在食管鳞癌中,PPARγ的表达与分化程度具有正相关关系。与之相反,食管鳞状细胞癌中的eIF4E表达显著高于食管正常上皮及异型增生。eIF4E在食管鳞癌中的表达与分化程度呈负相关关系。研究结果提示PPARγ和eIF4E可能参与了食管鳞状细胞癌的发生发展过程。3在食管鳞状细胞癌病例中,JNK与PPARγ间存在正相关关系,JNK与eIF4E间存在负相关关系,说明JNK可能参与了PPARγ和eIF4E的调节。