有毒中草药三分丹抗肿瘤活性成份研究及菲骈吲哚里西丁生物碱全合成研究

来源 :中国协和医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:szlyq
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为了能够发现新型的抗肿瘤活性成分,我们对三分丹的化学成分进行了研究,从中得到了22个化合物,利用光谱分析和化学的方法测定及鉴定了它们的结构,其中5个为新化合物,分别命名为,tylophoridicine D (1),Tylophoridicine E (2),tylophoridicine C (3),tylophoridicine F (4),tylophoriside A (5),其余为已知化合物,分别为O-methyl-tylophorinidine (6),tylophorinidine (7),S-(+)-desoxytylophorinine (8),R-(+)-desoxytylophorinidine (9),quercetin (10),dihydroquercetin (11),myricetin (12),dihydromyricetin (13),oleanolic acid (14),echinocystic acid (15),tyloupenol B (16),(S)-13-hydroxy-9Z,11E-octadecadienoic acid (17),palmitic acid (18),p-hydroxy acetophenone (19),3-hydroxy-4methoxy-acetophenone (20),β-sitosterol (21),baucosteyol (22)这些化合物均为首次从该植物中分离得到。22个化合物分属不同的结构类型,包括菲骈吲哚里西丁类生物碱、黄酮、三萜、甾体和有机酸等。体外肿瘤细胞抑制实验表明,菲骈吲哚里西丁类生物碱1,2,3,4,6,7,8和9具有很强的抑制作用。论文中采用色谱-波谱联用技术并和高通量筛选相结合对三分丹微量生物碱进行研究,这些微量成分用传统的植化手段分离较为困难,并且耗时耗力。我们采用LC-MS、MS/MS及LC-UV技术很快地检测到这些微量活性成分,并分析其结构信息。在对三分丹的抗肿瘤活性成分研究过程中发现,菲骈吲哚里西丁类生物碱具有较强的抗肿瘤活性。deoxytylophorinine (8)是本组研究生甄月英首次从卵叶娃儿藤中分离得到的新天然产物,(三分丹中也分到该化合物)药理活性筛选表明对实体瘤有很好的抑制作用,但该新天然产物在卵叶娃儿藤和三分丹中含量都很低。为了进一步考查这类化合物的构效关系以及deoxytylophorinine体内药理活性实验的需要,我们对菲骈吲哚里西丁类生物碱进行半合成和全合成的研究。我们以Tylophorinine(6)和Tylophorinidine(7)为原料,通过硅醚化反应和硼氢化钠还原完成了新天然产物deoxytylophorinine半合成,为该化合物深入药理学研究提供了足够的样品。为了进一步的构效关系研究我们设计了合成路线探讨对新天然产物deoxytylophorinine及其衍生物的全合成。我们设计的合成路线是以苯乙酸衍生物和苯甲醛衍生物为原料,通过Perking反应形成α苯基取代的肉桂酸化合物,经Pschorr(朴素尔)反应或紫外光照射下经电环化反应,形成9位含羧基的菲环化合物,以手性氨基酸L-proline为原料和菲环衍生物形成叔胺,在13a位引入手性中心,进而通过分子内的付克酰基化反应形成六元环构建手性骨架。论文中探讨了具固定取代基及潜在官能团的菲环合成,并采用多种方法对叔胺的合成进行研究。
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