铱催化N-取代氮杂苯并降冰片烯与羧酸类亲核试剂不对称开环反应的研究

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过渡金属催化降冰片烯与不同类型亲核试剂的开环反应在有机合成领域中有广泛的应用。本论文首先综述了近年来过渡金属催化氮杂苯并降冰片烯的不对称开环反应的研究进展。在过渡金属铱的催化下,羧酸作为亲核试剂与N-取代氮杂苯并降冰片烯进行不对称开环反应,构建新的碳-氧键,这种类型的反应能快速有效地合成含有两个手性中心的烯丙基羧酸酯萘骨架的化合物,这对将来手性药物的合成研究具有重要的科学意义。  基于本课题组对铱催化不对称开环反应的研究背景,我们设计了一个新的铱催化N-取代氮杂苯并降冰片烯与羧酸类亲核试剂的不对称开环反应。用铱配合物[Ir(COD)Cl]2(2.5mol%)、手性双膦配体(S)-BINAP(5mol%)、AgOTf(10mol%)和Bu4NI(20mol%)络合形成的催化体系催化N-取代氮杂苯并降冰片烯与羧酸类亲核试剂的不对称开环反应,可以得到高产率(89%)和较好的对映选择性的开环产物(96%ee)。以邻氨基苯甲酸为起始原料,在亚硝酸异戊酯作用下形成重氮盐,通过放氮脱羧形成苯炔,再与吡咯-N-甲酸叔丁酯发生[4+2]环加成而得到中间体N-Boc-氮杂苯并降冰片烯(1d)。将1d溶解到二氯甲烷、三乙胺、四甲基硅烷和甲醇的体系中,N-Boc-氮杂苯并降冰片烯(1d)上N-保护基(N-Boc)分别与对甲基苯磺酰氯(TsCl)、对硝基苯磺酰氯(NsCl)、对溴苯磺酰氯(BsCl)或乙酰氯(AcCl)反应,N上保护基(-Boc)发生交换,分别得到中间体1a、1b、1c和1e。在铱的催化下,用这些中间体与羧酸类亲核试剂发生不对称开环反应的方法学研究,同时优化了催化体系和反应条件,如配体,催化剂的量,溶剂,反应温度,反应时间,中间体和亲核试剂对开环反应的影响。  所合成的中间体1a~1d和开环产物2a~20、3a~3c、3e、3h、3m、4a、4h、4m、5a均通过IR、1HNMR、13CNMR、MS、元素分析的测定和结构表征,确证了所合成的化合物与目标化合物结构一致。通过HPLC测定了开环产物的ee值。并对目标化合物2e培养了单晶,用X-射线衍射确定了其立体构型。证实了开环产物的两个手性中心立体构型为(1R,2R)。
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