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肽类药物分子定量结构-活性关系(quantitative structure activity relationship)探究的宗旨是在生物科学与化学之间创建关系,通过用化学结合数学的理论、方法研究药物分子结构特征与其生物活性之间的关联,为未知药物活性的预测和新药设计提供主要的理论基础。定量构效关系在药物科学的发展史中具有划时代意义。在定量构效关系的研究过程中,分子结构参数化表征是一个至关紧要环节,分子的结构信息是通过一系列参数反映出来,与生物活性建立模型。本文从定量构效关系的分子结构参数化着手,对20种基本氨基酸的空间立体结构采用不同的描述子计算方法,提出四种新型氨基酸结构特征参数,即:SVWGM、SVICE、SVGT和3D-Ho VAIF,分别用其表征几种典型的多肽药物,在结构参数与生物活性之间建立多元线性回归(multiple linear regression,MLR)的数学模型,或选择建立偏最小二乘(partial least squares,PLS)法的数学模型,并作了验证和初步分析。确保提出的描述子具有实际的应用价值。论文的主要研究内容包括:第一部分将从20种基本氨基酸分子的空间立体结构出发,利用描述子计算软件,提取出三种3D结构参数,Whim描述符、Getaway描述符和Mo RSE描述符,经主成分特征提取后建立新型描述符-SVWGM。运用SVWGM将血管紧张素转化酶二肽、后叶催产素、苦味活性二肽的空间立体结构参数化,然后通过逐步线性回归筛选的变量建立偏最小二乘的回归模型。通过对模型的拟合能力、稳定性和预测能力的综合分析,获得满意的结果,表明SVWGM几乎涵盖了Whim描述符、Getaway描述符和Mo RSE描述符的全部信息,并且这些结构信息可以和肽类药物的生物活性之间建立有效地模型,是一种值得推广的结构参数。第二部分将从20种基本氨基酸分子的空间立体出发,利用描述子计算软件,提取出三种2D结构参数,信息指数(Information indices)、连接性指数(Connectivity indices)和特征值指数(Eigenvalue-based indices),经主成分特征提取后建立新型描述符-SVICE。运用SVICE对血管紧张素转化酶三肽、苦味活性二肽、抗微生物肽的结构特征参数化,然后通过逐步线性回归筛选的变量建立多元线性回归模型。同样使用相关统计参量和活性预测对模型的拟合能力、稳定性和预测能力的进行分析,获得的结果令人满意,表明SVICE囊括了信息指数、连接性指数和特征值指数的几乎全部信息,并且这些2D结构信息可以和肽类药物的生物活性之间建立有效地模型,是一种肯定的能够指导新型药物的研发的结构描述方法。第三部分通过对20种基本氨基酸分子的空间立体结构计算统计,提取出几何(Geometrical)描述符和拓扑指数(Topological indices)描述符,其中,几何描述符表达的是结构的3D信息,而拓扑指数表达了一种2D信息,经主成分特征提取后建立新型描述符-SVGT。运用SVGT将抗微生物肽、后叶催产素、血管紧张素转化酶二肽的结构参数表征,然后通过逐步线性回归筛选的变量建立多元线性回归模型。最后对模型结果进行分析,获得的结果令人满意,它表明SVGT能够很好地表征肽类药物分子的结构信息,分析原因可能是该描述符包含了2个维度的结构特征,它的提出无疑为药物改进创新提供理论依据。第四部分对20种基本氨基酸分子的静电作用(Electrostatic Interaction)、立体作用(Steric Interaction)和疏水作用(Hydrophobic Interaction)三种非键作用信息的提取来对其结构进行表征,称作3D原子场全息作用向量(3D holographic vector of atomic interaction field,3D-Ho VAIF),将其引入苦味活性二肽、后叶催产素和血管紧张素转化酶二肽的结构与生物活性的QSAR模型,分析结果,所建模型的拟合能力和预测能力都较好,表明3D-Ho VAIF是一种很好地结构描述符,能为新药开发提供新的参考和思路。