STAT3信号系统在大肠癌细胞侵袭中的作用探讨

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背景信号转导子和转录激活子(STATs)是把细胞膜表面受体的信号直接转导到核内的一个转录因子家族。所有的STAT蛋白的活化都是由其末端残基的单个酪氨酸的磷酸化引起的,通过SH2区磷酸化单酪氨酸残基分子间的相互作用导致了STATs的二聚化。二聚化STATs随后转位于核内,在细胞核内,STATs直接与其有高亲和性的DNA结合区结合,或者通过与其它转录因子相作用,从而调控基因的表达。STATs在调节与细胞生长、分化及生存相关的细胞因子、生长因子信号转导方面起到了关键的作用。在哺乳动物STATs家族的7个成员中,STAT3己被认为与癌症的发生、发展的关系最为密切。一些研究显示STAT3在人多发性骨髓瘤、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌以及前列腺癌等多种恶性肿瘤中均有结构性的活化。显性负性抑制STAT3的信号转导或应用STAT3反义寡核苷酸可抑制一些肿瘤的恶性转化过程。近来一些研究显示:用STATs信号转导抑制剂处理肿瘤组织,结果导致了肿瘤细胞活力的减低并诱导了其凋亡。综合这些研究结果,证明了STAT3信号转导在一些肿瘤的转化和发展过程中起到了重要的作用。近来的研究报道显示STAT3与肿瘤的侵袭转移有非常密切的关联。在肾细胞癌中,磷酸化STAT3(p-STAT3)表达的阳性率与肿瘤的侵袭深度和转移相关联。在大肠腺癌中,p-STAT3蛋白与肿瘤的侵袭深度、静脉的侵犯、淋巴结转移以及Dukes’分期密切相关。此外,通过显性负性抑制STAT3的表达阻断其活化,可以明显地抑制胰腺癌的血管形成、肿瘤的生长以及转移。综合这些研究结果证明STAT3活化的抑制可以成为一个新的有潜力的癌症转移治疗靶向。最近,STAT3在大肠癌中的结构性活化已被证实,然而,STAT3信号转导在大肠癌转移中的作用及机制仍然不甚清楚。大肠癌是世界上第三大恶性肿瘤,是癌症致死亡的第二大原因。尽管近来在其诊断和治疗方面取得进展,远处转移的大肠癌患者的愈后仍然很差。肝转移是大肠癌死亡的主要原因,大肠癌肝转移的预后很差,尽管得到了很多治疗,大部分病人在诊断后的2年内死亡。为了改善治疗手段,探明大肠癌侵袭、转移的机制就显得很重要。本研究将显示使用RNAi“敲低”STAT3表达来抑制大肠癌细胞的侵袭能力,减低它们对失巢凋亡的抵抗。目的通过RNAi探讨信号转导子和转录激活子3(STAT3)在人大肠癌侵袭中的作用和机制。方法靶向信号转导子和转录激活子3(STAT3)的小干扰RNA(siRNA)转染大肠癌HT29细胞系。通过反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)及凝胶电泳迁移测定法(EMSA)分别测定STAT3mRNA水平和STAT3结合DNA的活力。用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT)研究大肠癌细胞的增殖及体外软琼脂上克隆形成锚着不依赖性生长及转移孔内的侵袭情况。为了探讨其机制,分别采用DNA断裂分析法和末端脱氧核苷酸(基)转移酶介导dUTP缺口端标记(TUNEL)检测癌细胞的失巢凋亡。Western blot法分析大肠癌HT29细胞系磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)蛋白。结果由siRNA调节的RNA干扰导致STAT3表达的抑制及其在癌细胞中的活性下降。通过siRNA所致的STAT3表达抑制阻碍了大肠癌HT29细胞系的锚着不依赖性生长、侵袭能力,并且诱导了失巢凋亡。siRNA导致的HT29细胞系p-Akt表达下降显示出STAT3的表达被“敲低”。结论这些结果显示STAT3siRNA可以通过诱导失巢凋亡抑制大肠癌细胞的侵袭能力,而p-Akt与失巢凋亡的调控相关联。这些研究表明STAT3siRNA可以成为一个有用的大肠癌治疗手段。
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