癸酰—α—羟基乙磺酸钠、十二酰—α—羟基乙磺酸钠及1H苯并咪唑—2-氨基甲酸酯和[5-(丙硫基)-1H苯并咪唑—2-基]氨基甲酸酯这两类化合物的抗肿瘤活性近几年均有文献报道[14-31][35-49]，其抗肿瘤的药理作用的研究也受到了药物研究者的重视。前两种具有增强免疫的潜在作用，能调整癌细胞内cAMP水平，起到抗肿瘤作用[14-16][18-19]。苯并咪唑化合物广泛应用于人类医学与兽医学，九十年代后，随着发现其作为一种抗增殖因子，苯并咪唑氨基甲酸酯类的抗肿瘤研究也逐渐引起研究者的重视。初步认为其抗肿瘤作用的机理归结于抗微管作用且能在细胞周期中期通过干扰有丝分裂阻断细胞分化甚至能够降低VEGF水平，体外能减少VEGF分泌，能降低VEGF mRNA的表达。 苯并咪唑类衍生物的生殖毒性等副作用也提示该类分子结构可作为抗肿瘤先导化合物。但这类衍生物较低生物利用度则要求对其进行分子结构修饰，本论文设计的这一系列化合物与其结构类似，在上述基础上构建出一类具有氮杂环新的三环类化合物。新的化合物增加了含有氮原子的杂环，这类碱性官能团的最大效应是能提高溶解度，期望其在药物—蛋白质的相互作用中比原有药品亲和力与特异性有所改观。因为癸酰—α—羟基乙磺酸钠、十二酰—α—羟基乙磺酸钠属于长碳链，环合后所成的嘧啶环侧链的长碳链烃基能够改进药物分子的疏水性以及与特异性目标受体的亲和力。考虑到改变嘧啶环侧链的取代基团，引入苯基等不饱和的芳香官能团，期望不饱和官能团由于诱导效应，进而由于多重键周围存在着π电子云，产生直接的受体相互作用。同时改进药物在体内吸收过程等药物代谢动力学性质。利用已有β—二羰基结构或是在原有单羰基化合物的基础上合成出具备β—二羰基结构的化合物与苯并咪唑氨基甲酸酯水解后的苯并咪唑胺结构的化合物进行缩合，构建成新的三环化合物—嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑杂环，合成出一系列嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑类衍生物。考察其潜在的活性，并通过体外抗肿瘤活性进行初步评价与筛选，为进一步研究该类抗肿瘤化合物奠定了基础。 第一部分嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑类衍生物合成Scheme1嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑类衍生物合成方法 利用三种苯并咪唑胺(5-(丙硫基)-1H—苯并咪唑—2-胺，5-(丙基磺酰基)-1H—苯并咪唑—2-胺，1H—苯并眯唑—2-胺)和四种β—二羰基化合物在乙酸的作用下加热回流反应，经过柱层析得到12个化合物，均未见报道，所有的目标化合物的结构都经过IR、MS、1H—NMR确证。 第二部分嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑类衍生物抗肿瘤活性评价 用MTT法检测所合成系列化合物对10种人癌细胞的增殖抑制作用，分别为白血病细胞(K562)、白血病耐药细胞(HL60)、人肝癌细胞(Hep3B)、肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)、大肠癌细胞(SW620)、人肺腺癌细胞(GLC—82)、人鼻咽癌细胞(CNE2)、人肝癌细胞(BEL7402)、人乳腺癌细胞(MDA453)，以半数抑制浓度(IC50)为指标进行抗肿瘤评价。每种肿瘤细胞作用较明显的化合物如图： 实验结果表明，该系列化合物针对不同的人类肿瘤细胞，均显示出不同程度的抗肿瘤活性。针对不同种肿瘤细胞株，初步筛选出作用较明显的化合物。