【摘 要】
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研究背景抑郁症（Major depressive disorder,MDD）又称抑郁障碍,是一种常见的精神疾病,以心境低落、兴趣缺失、社交回避为主要临床表现,具有发病率高、复发率高及致残率高的特点,影响了正常的社会交往与学习工作,严重者甚至伴有自残或自杀行为,给家庭和社会造成了严重负担。虽然过去对抑郁症的研究取得了一定进展,但仍对抑郁症的病理生理机制不明,缺乏快速、准确的诊断指标。目前确定的抑郁症
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研究背景抑郁症（Major depressive disorder,MDD）又称抑郁障碍,是一种常见的精神疾病,以心境低落、兴趣缺失、社交回避为主要临床表现,具有发病率高、复发率高及致残率高的特点,影响了正常的社会交往与学习工作,严重者甚至伴有自残或自杀行为,给家庭和社会造成了严重负担。虽然过去对抑郁症的研究取得了一定进展,但仍对抑郁症的病理生理机制不明,缺乏快速、准确的诊断指标。目前确定的抑郁症病因假说有单胺假说、神经递质受体假说、神经营养假说、下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）轴紊乱等。色素上皮衍生因子（Pigment epithelium-derived factor,PEDF）是一种多功能糖蛋白,由SERPINF1编码。我们前期研究发现,相较于健康对照组,PEDF在首次发病且未经抗抑郁治疗的重度抑郁患者血浆中显著下调,经抗抑郁治疗有效后上调,并且PEDF在慢性不可预知性温和刺激（Chronic unpredictable mild stress,CUMS）与慢性社会挫败应激（Chronic social defeat stress,CSDS）两种经典抑郁动物模型的血清和海马区的表达也显著下降。越来越多的证据表明PEDF与抑郁症相关,前额叶（Prefrontal cortex,PFC）作为一个调节认知、记忆与情绪的关键脑区,在研究抑郁发病机制中被广泛研究,而有关PEDF与前额叶之间的联系目前还鲜有报道。目的1.验证MDD患者血浆中PEDF的表达改变;2.基于抑郁小鼠模型验证抑郁状态下PEDF在血清及PFC中的表达变化;3.评估小鼠PFC中过表达PEDF后是否存在行为学改变,通过定量检测明确PEDF的过表达引起小鼠前额叶中与抑郁相关的代谢物变化情况,进一步探索PEDF在前额叶发挥抑郁抵抗效能的机制。方法1.收集临床MDD患者与健康体检者血浆样本,通过酶联免疫吸附实验（Enzyme linked immuno-absorbent Assay,ELISA）分析PEDF含量变化;2.构建CSDS抑郁小鼠模型,行为学评估后收集血清及前额叶,采用ELISA和Western blotting技术分别验证小鼠血清和前额叶中PEDF的表达;3.通过脑立体定位注射技术在野生型小鼠PFC中注射PEDF过表达病毒,采用液相色谱串联质谱（Liquid chromatography-coupled tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）检测PFC中28种关键神经递质,并筛选出差异表达的神经递质代谢物。结果1.相对于健康对照组,MDD患者血浆中PEDF含量显著减少;2.Western blotting结果显示相比于对照组,CSDS组小鼠前额叶中PEDF表达显著降低,CSDS小鼠血清内PEDF含量较对照组有下降趋势;3.行为学结果显示,PEDF过表达组小鼠相较于对照组表现出“抑郁抵抗”样行为;对比两组小鼠前额叶的神经递质水平,发现PEDF过表达组中5-羟基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA）、犬尿氨酸（Kynurenine,Kyn）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、鸟氨酸（Ornithine,Orn）、谷氨酰胺（Glutamine,Gln）均显著上调,而五羟色胺酸（5-hydroxytryptophan,5-HTrp）、谷氨酸（Glutamic acid,Glu）、天冬氨酸（Aspartic acid,Asp）下调。结论本研究首次发现PEDF在抑郁动物模型的前额叶脑区中存在下调表达,在小鼠前额叶过表达PEDF后出现抑郁抵抗表型,代谢组学结果显示过表达PEDF后的小鼠前额叶神经递质改变主要集中于色氨酸通路与谷氨酸通路。我们提出PEDF会通过前额叶发挥抗抑郁作用,是在抑郁症的病理生理机制研究的又一探索,提示PEDF可能是MDD的一个新的诊断和治疗靶点。
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