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目的1.分析HPV E6/E7 m RNA检测及HPV DNA分型检测在宫颈病变筛查中的应用,以组织病理学结果为金标准。2.探讨细胞DNA倍体分析和TCT在宫颈病变筛查中的敏感性、特异性等诊断价值。3.通过对比TCT联合细胞DNA倍体分析各筛查策略的成本效果,拟探讨TCT联合细胞DNA倍体筛查策略的经济效果评价。方法1.选取2014.9-2015.10于暨南大学第一附属医院因宫颈疾病就诊者一共240例。240例行HPV DNA分型检测和HPV E6/E7 m RNA检测,其中根据筛查结果有159例患者行组织病理学检查确诊。HPV DNA分型检测采用PCR扩增、导流杂交技术,HPV E6/E7m RNA检测采用杂交捕获、信号放大技术。2.采用自2014.9-2015.9在暨南大学附属第一医院行TCT、细胞DNA倍体分析和组织病理学检查的364例患者为研究对象,年龄为22y-72y。刷取宫颈细胞制作两张液基薄层片,常规细胞学诊断采用巴氏染色,细胞DNA倍体定量测定采用Fe ulgen DNA染色。3.选择于2011.6.10-2015.10.16行TCT和细胞DNA倍体筛查的9514例患者为研究对象。TCT和DNA倍体分析方法同第三章方法。采用TCT筛查、TCT联合DNA倍体分析平行诊断筛查和TCT联合DNA倍体分析系列诊断筛查策略。根据《2015广东医疗服务项目价格收费》定价标准估算TCT联合细胞DNA倍体分析的成本和价格。结果1.HPV E6/E7 m RNA检测实验结果1.1 240例行HPV E6/E7 m RNA检测阳性患者为122例。HPV DNA检查阳性患者为195例。TCT检测的无效标本4例;NILM 140例;ASCUS 24例,ASC-H 8例;LSIL 22例;HSIL 32例;宫颈癌10例。最后行组织病理学检查的患者159例,正常或慢性宫颈炎45例;CIN I级16例;CIN II级20例;CINⅢ级42例;宫颈浸润癌36例。1.2在炎症/正常、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、宫颈浸润癌五组病理级别中HPV E6/E7 m RNA检测和HPV DNA分型检测的Kappa值分别是0.10、0.05、0.17、0.31、0.00,总体Kappa值为0.17(P=0.014)。1.3 HPV E6/E7 m RNA检测的敏感度为83.3%,HPV DNA分型检测为89.5%,差异具有统计学意义(χ~2=1.829,P=0.176);HPV E6/E7 m RNA检测和HPV DNA分型检测的特异度分别是55.6%和11.1%,差异具有统计学意义(χ~2=20.000,P<0.001),HPV E6/E7 m RNA检测特异度明显高于DNA分型检测;两种检测的阴性预测值分别是56.8%和29.4%,差异不具有统计学意义(χ~2=3.685,P=0.055);阳性预测值分别为82.6%和71.8%,差异具有统计学意义(χ~2=4.124,P=0.042)。HPV E6/E7m RNA检测与病理诊断金标准之间的符合率为75.5%,HPV DNA分型检测为67.3%,差异无统计学意义(χ~2=2.602,P=0.107)。1.4 HPV E6/E7 mRNA检测的ROC曲线下面积(AUC)为0.717,相应的标准误SE为0.046,P=0.000,95%置信区间为(0.627,0.807),HPV E6/E7 m RNA检测的诊断临界值为1.045,敏感度为0.825,特异度为0.600。2.细胞DNA倍体分析实验2.1行细胞DNA倍体分析、TCT并有组织病理学检测为金标准的研究对象共364例。细胞DNA倍体分析:阴性161例,可疑105例,阳性98例。364例行TCT检查:阴性165例,ASCUS有97例,ASC-H+有102例,包括ASC-H 22例、LSIL 45例、HSIL25例、AGC 5例、宫颈癌4例、子宫内膜癌1例。组织病理学检查:正常8例,慢性宫颈炎197例,CINⅠ级36例,CINⅡ级31例,CINⅢ级52例,宫颈浸润癌38例,子宫内膜癌2例。2.2在炎症/正常、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、宫颈浸润癌五组中细胞DNA倍体分析和TCT两种方法的Kappa值分别是0.052、0.161、0.037、0.420、0.475。两种检测方法的总体Kappa值为0.435(P<0.010)。2.3细胞DNA倍体分析和TCT的敏感度分别为49.1%和50.9%,差异无统计学意义(χ~2=0.038,P=0.846);两种检测方法的特异度分别是90.2%和9.8%,差异不具有统计学意义(χ~2=0.001,P=0.970);细胞DNA倍体分析的阴性预测值为69.5%,TCT为70.2%,差异无统计学意义(χ~2=0.005,P=0.943);阳性预测值分别为79.6%(78/98)和79.4%,差异无统计学意义(χ~2=0.000,P=0.991)。细胞DNA倍体分析与组织病理学诊断金标准之间的符合率为72.3%,TCT符合率为72.8%,差异无统计学意义(χ~2=0.004,P=0.947)。II2.4 TCT联合细胞DNA倍体分析平行诊断敏感度为75.0%,特异度为80.9%;系列诊断敏感度为24.9%,特异度达到99.0%。2.5 97例ASCUS病例,63例病理检查为炎症/正常,占67.0%。细胞DNA倍体分析结果为阴性,病理诊断为炎症/正常、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级和宫颈浸润癌的分别是86.0%、7.0%、0.0%、7.0%、0.0%,总的病理阳性率为14.0%;细胞DNA倍体分析结果为可疑阳性,病理诊断为以上五组分别是54.8%、9.7%、16.1%、16.1%、3.2%,总的病理阳性率为45.2%;细胞DNA倍体分析结果为阳性,病理诊断为炎症/正常、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级和浸润癌的分别是47.8%、17.4%、13.0%、17.4%、4.3%,总的病理阳性率为52.2%。2.6细胞DNA倍体分析的AUC为0.763,相应的SE为0.026,P=0.000,95%置信区间为(0.711,0.812),细胞DNA倍体分析的诊断阈值为1.5,敏感性为0.792,特异度为0.624。TCT的AUC为0.716,SE为0.028;P=0.000,95%置信区间为(0.661,0.772),TCT的诊断阈值为2.5,敏感性为0.509,特异度为0.898。细胞DNA倍体分析和TCT的AUC比较,差异不具有统计学意义(Z=1.230,P=0.219)。3.TCT联合细胞DNA倍体筛查不同策略的成本效果分析3.1 9514例纳入研究的患者行细胞DNA倍体定量分析和TCT宫颈筛查,细胞DNA倍体定量分析中8445例阴性,可疑有527例,阳性共有98例,有444例为“无效或受干扰结果”。TCT检查中8851例阴性,184例ASCUS,22例ASC-H,5例AGC,44例LSIL,24例HSIL,7例癌,377例无效标本,所有TCT检查病例受各种因素干扰的结果或无结果共有609例。根据筛查结果行阴道镜及活检的患者中TCT阳性102例,ASCUS即可疑阳性共有97例,细胞DNA倍体分析阳性的有98例,可疑阳性的有105例。3.2筛查中DNA倍体分析444例为“无效或受干扰结果”,TCT 609例。DNA倍体定量分析和TCT检查受干扰率分别是4.67%和6.40%,两组结果经卡方检测,受干扰率差异具有统计学意义(χ~2=27.37,P<0.001)。3.3 9514例研究对象进行三种筛查策略的成本效果分析,TCT筛查:总的费用为2 069684元,81例病理结果确诊为宫颈病变阳性,每例患者成本为25 551.7元。TCT联合DNA倍体分析平行诊断筛查策略:总费用为3 513 137元,171例病理结果确诊为宫颈病变阳性,每例患者成本为30 026.8元。TCT联合DNA倍体分析系列诊断筛查策略:总费用2 110 814元,100例病理结果确诊为宫颈病变阳性,每例患者成本为21108.1元。细胞DNA倍体分析联合TCT系列诊断筛查策略:总费用1 651 309元,113例病理结果为阳性,每例患者成本为14 613.4元。3.4 TCT联合DNA倍体分析平行诊断较TCT策略的增量成本效果比为40 095.9元/例。TCT联合DNA倍体分析系列诊断较TCT策略的增量成本效果比为2 164.5元/例。细胞DNA倍体分析联合TCT系列诊断较TCT策略的增量成本效果比为-13 074.2元/例。结论1.HPV E6/E7 m RNA检测实验1.1 HPV E6/E7 m RNA检测对宫颈病变诊断的特异度和阳性预测值明显高于HPV DNA分型检测。1.2 HPV E6/E7 m RNA检测对无宫颈病变患者诊断符合率高于HPV DNA分型检测。1.3 HPV E6/E7m RNA检测可用于宫颈病变的初步筛查。2.细胞DNA倍体分析实验2.1细胞DNA倍体分析对ASCUS具有良好的分流效果。2.2 TCT联合细胞DNA倍体分析平行筛查提高了对宫颈病变诊断的敏感度;TCT联合细胞DNA倍体分析系列筛查可提高对宫颈病变诊断的特异度。2.3细胞DNA倍体分析技术对宫颈病变的判断均具有良好的诊断价值。3.TCT联合细胞DNA倍体筛查不同策略的成本效果分析3.1 TCT检测结果受干扰率高于细胞DNA倍体分析;3.2细胞DNA倍体分析可用于初筛,其联合TCT系列诊断筛查策略具有明显的经济卫生学优势。