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Wnt信号通路是多细胞真核生物中高度保守的信号通路,在生物体的生长发育过程中发挥至关重要的作用。Wnt信号通路的功能失调会导致生物体的发育缺陷,也可诱发包括肿瘤在内的多种疾病。对Wnt信号通路的新分子和新调节机制的探索将有助于在分子水平阐述Wnt信号通路的功能及相关疾病的发病机理。本文的工作揭示了一个功能未知的基因Caprin-2(Cytoplasmic Activation/Proliferation-associated Protein-2)在经典Wnt信号通路中的功能及其作用机制。
在以Dvl、Axin、LRP5为靶点进行的相互作用蛋白的规模性筛选中,都发现了Caprin-2。哺乳动物细胞中Caprin-2可以增加胞浆中游离的β-catenin积累、激活Wnt报告基因活性以及Wnt下游靶基因表达；在斑马鱼胚胎中使用Morpholino抑制内源Caprin-2蛋白水平,可以产生与抑制Wnt8相似的背部化表型,Wnt8/β-catenin通路下游靶基因和背腹特异性基因的表达也受影响。细胞水平和整体动物水平的结果都表明Caprin-2作为一个激活因子参与了经典Wnt信号调控。
经典Wnt信号通过Fz/Dvl激活细胞内的脂类激酶PI4KIIα和PIP5KIβ,引起膜附近磷酸肌醇-4,5-二磷酸[PtdIns(4,5)P2,PIP2]增加,从而促进膜受体LRP61490位丝氨酸(Ser1490)磷酸化,进而将信号传递至胞浆,但是其中还有些问题有待深入。我们通过过表达和RNAi实验,证明了哺乳动物细胞中Caprin-2可以促进Wnt引起的LRP6 Ser1490位磷酸化,并进一步探索,提出了一个可能的作用机制:Caprin-2作为脚手架蛋白,介导Wnt刺激下Dvl和PIP5KIβ结合,促进了PIP2形成,从而引起LRP5/6聚集和磷酸化。
综上所述,本文发现了经典Wnt信号通路的一个新成员Caprin-2,证明其参与经典Wnt信号调控的斑马鱼体轴发育过程,并提出Caprin-2可以通过调节Dvl和PIP5KIβ相互作用,引起受体LRP5/6磷酸化,进而激活经典Wnt信号通路。这一工作揭示了Wnt刺激引起受体活化的一个新机制,丰富了Wnt信号转导的分子网络,加深了我们对经典Wnt信号通路分子机制的认识。