论文部分内容阅读
氯吡格雷是一种新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物,治疗效果明确,国内外用量已增大。法国赛洛菲公司在我国申请的行政保护已经过期。由于生产技术有一定难度,目前国内产品大部分为进口。拉通工艺路线并进行工艺改进,将代替进口,具有较大的现实意义和经济效益。本文以2-(2-噻吩)乙醇和(+)-邻氯苯甘氨酸为原料,经磺酰化、甲酯化、亲核取代、缩合环合和成盐反应合成氯吡格雷硫酸氢盐。实验中采用单因素和正交试验方法,以TLC跟踪反应进程,HPLC确定产物含量,自动旋光仪分析旋光产物e.e.值,红外、质谱和核磁共振氢谱确定产物结构,X-射线粉末衍射法确定产物构型,并结合反应机理对各步反应的工艺条件进行了改进和优化。在第一步磺酰化实验中,得到较佳的反应条件为以丙酮为溶剂,DMAP为催化剂,反应温度25℃,缚酸剂为三乙胺,收率为95.7%。结果表明:与原工艺相比大大缩短了反应时间,降低了能耗,原料利用率高,三废减少。在第二步甲酯化实验中,通过单因素实验确定了氯化亚砜作为氯化剂的酯化效果最好。在此条件下,进行L9(34)正交试验,得到较佳的反应条件为滴加SOCl2的温度为-5℃～0℃,氨基酸与SOCl2的摩尔比1:2,滴加完SOCl2后的反应温度为50℃,反应时间为6小时。产物的e.e.值接近98%,收率高达98%。结果表明:与原工艺相比减少了原料消耗,降低了对环境的污染程度,且缩短了反应时间,产率也有所增加。在第三步亲核取代实验中,得到较佳的反应条件为原料比(氨基酸酯∶磺酸酯)为2∶1,乙腈为溶剂,缚酸剂为磷酸氢二钾,收率为80.9%,e.e.值接近99%。结果表明:与原工艺相比简化了后处理,缩短了工艺流程,产率提高了近30%。在第四步缩合环合实验中,得到较佳的反应条件为以(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐为原料,控制HCl的浓度为1.5mol/L,以乙醇为溶剂,产率为85%,HPLC分析纯度达到90%。结果表明:与原工艺相比缩短了工艺流程,降低了原料消耗,并提出了反应的机理。在第五步成盐实验中,得到了较佳的Ⅰ型和Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的成盐条件:以四氢呋喃为溶剂,反应温度-10～-16℃,反应时间10～15h,得到Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐,产率达到42%;以乙酸乙酯为溶剂,反应温度0～6℃,反应时间25～30h,得到Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐,产率达到60%,e.e.值接近96%。结果表明:与原工艺相比采用了更廉价的溶剂。采用上述最佳工艺条件,氯吡格雷硫酸氢盐的总收率为39%。整条路线具有原料价廉易得、操作简便、反应条件温和、后处理容易、三废少、收率高等优点。