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病毒受体是位于细胞表面、由宿主细胞基因所编码、参与病毒感染宿主细胞的分子或分子复合物,决定病毒的宿主细胞特异性、组织嗜性及致病性的主要因素之一。病毒可以与一个或一个以上的细胞表面受体结合,在不同类型细胞可共用相同受体,而同种病毒在不同类型细胞所结合的受体也有可能不同。 目前,对于丙型肝炎病毒(HCV)进入宿主细胞的确切机制仍不十分清楚,但一般认为病毒表面包膜蛋白与其特异性受体的结合是病毒感染细胞的关键环节。研究人员应用真核细胞表达的HCV主要包膜蛋白E2、E1/E2异二聚体、类病毒颗粒为工具,在体外模拟天然病毒体与靶细胞的相互作用。相继发现了人细胞表面CD81、低密度脂蛋白受体(LDLR)、B型清道夫受体I(SRBI)、树突状细胞特异性细胞粘附分子-3-结合非整合素分子(DC-SIGN)和肝/淋巴细胞特异性细胞间粘附分子-3-结合整合素分子(L-SIGN)等,认为上述分子可作为HCV受体而介导HCV与靶细胞的结合。近期的研究表明,HCV和HCVE2蛋白可以与树突状细胞表面的DC-SIGN或肝窦内皮细胞表面的L-SIGN结合,该复合物进入早期内质体以逃避溶酶体对HCV的降解,从而利于其在体内播散,并在体内较长时间保持感染性,高度提示此与HCV的慢性感染有关。但这些受体如何参与对HCV或HCVE2蛋白的识别、介导结合以及传递其刺激至靶细胞内信号途径还不完全清楚。 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导途径参与对多种细胞功能的调控。生长因子、细胞因子、应激信号及有丝分裂原等细胞外信号等可通过多种途径激活MAPK家族成员、介导各类细胞反应,其中Raf-MEK1/2通路主要介导来自生长因子和有丝分裂原等细胞外信号的信号传递,与细胞增殖有关。研究揭示,许多病毒可通过调控MAPK信号转导途径而发挥致病作用。虽然HCV结构及非结构蛋白对细胞信号转导途径的调控被认为与其致病机制密切相关,但HCV包膜蛋白在HCV的致病过程中所起的作用仍需做进一步探讨。 因HCV与靶细胞表面相应受体的结合为其致病过程的首发事件,故此可能在HCV致病机制中占极重要的地位。本教研室前期工作,研究CHO细胞表达HCVE2蛋白经人CD81和LDLR受体所引发靶细胞的异常跨膜信号转导与HCV致病性的关联。在上述研究的基础上,本课题侧重研究DC-SIGN在识别、接受并传递HCV E2信号到细胞内Raf-MEK1/2途径中的作用。以HCVE2蛋白、DC-SIGN受体、Raf-MEK1/2途径为研究体系,选择稳定表达DC-SIGN的细胞及瞬时表达DC-SIGN的细胞为研究对象,拟阐明HCV E2蛋白与