抗感染药物在临床上的广泛应用导致耐药菌大量增生和蔓延，日益严重的细菌耐药性己成为21世纪人类面临的严峻挑战之一。这就使新结构和新作用机制抗生素的开发成为非常迫切的问题。肽脱甲酰化酶（Peptide deformylase，PDF）是细菌生长过程中蛋白质合成所必需的一个酶，但在真核细胞蛋白质合成中并不需要，因此成为令人感兴趣的新的抗菌药物作用靶点。PDF是一种金属蛋白酶，基因组分析表明PDF同源基因在细菌中广泛分布，即具有广泛的同源性，这样我们就有理由相信PDF抑制剂类抗生素可能会具有广谱抗菌性。PDF抑制剂类抗生素是20世纪90年代末在国外新兴起的一个研究热点，因为PDF作为抑菌靶点的生化过程很明确，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，所以PDF抑制剂的研究具有较好的前景。我们选取PDF抑制剂作为研究课题，同时应用计算机辅助设计的方法，设计并合成新的化合物，然后进行筛选，希望能够发现新型结构的先导化合物。 PDF与抑制剂复合物的晶体结构及其抑制剂的构效关系研究表明了新型PDF抑制剂的设计应遵循的几条原则：①抑制剂中必须有一个能与金属配位的基团：②在PDF的S₁′部位，有一个疏水的口袋，需要一个类似于甲硫氨酸侧链的疏水侧链去填充：③抑制剂中要有2个酰胺键以与S₁′和S₂′部位的2个β-折叠股形成氢键；④在抑制剂的P₃′部位要有一些疏水基团与S₃′部位的疏水残基形成的一个浅的口袋结合以利于对酶的识别。 分子对接是现代药物研究的重要工具和手段。通过对接，可以研究抑制剂与酶之间的结合模式，获得一些有益的结合信息，为新的抑制剂的设计指明方向。我们选取了一组PDF抑制剂，使用SYBYL7.0和Autodock3.0软件，进行了与酶的对接，从分子水平研究了酶活性部位与抑制剂的作用模式，获得了重要的结构信息，并且探讨了结构与活性之间的关系。 由于很多PDF抑制剂都具有明显的肽键性质，使得这些化合物在生物体内易受到蛋白酶的水解，另外由于直链肽分子固有的柔性，他们可能以不同的构象被多种受体分子所识别，这种性质可能导致不受欢迎的副作用发生。根据模拟肽学（Peptidomimetics）的原理，我们以放线酰胺素为先导化合物，将分子中的一个酰胺