【摘 要】
：
染色体易位产生的PML/RARα融合蛋白是驱动急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia,APL）发生发展的关键因子。PML蛋白是重要的抑癌蛋白,通过形成PML核体这一关键结构发挥抑癌作用。大量研究显示,PML/RARα融合蛋白可通过破坏PML核体的结构进而干扰PML的抑癌活性,最终导致APL的发生。尽管PML核体被PML/RARα破坏这一现象早已被发现,但具体
论文部分内容阅读
染色体易位产生的PML/RARα融合蛋白是驱动急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia,APL）发生发展的关键因子。PML蛋白是重要的抑癌蛋白,通过形成PML核体这一关键结构发挥抑癌作用。大量研究显示,PML/RARα融合蛋白可通过破坏PML核体的结构进而干扰PML的抑癌活性,最终导致APL的发生。尽管PML核体被PML/RARα破坏这一现象早已被发现,但具体的分子机制至今未被阐明。在本研究中,我们系统揭示了APL中PML/RARα破坏PML核体结构的机制及其分子过程。我们首先发现NEDDylation抑制剂可诱导PML/RARα重新组装成具有功能的类核体。进一步机制研究发现PML/RARα融合蛋白存在一种全新的类泛素修饰方式NEDDylation修饰。在证实PML蛋白通过液-液相分离（LLPS）组装成核体结构的基础上,我们发现PML/RARα的NEDDylation修饰可通过促进PML/RARα与DNA结合破坏其相分离过程,最终干扰了PML核体的组装。重要的是,抑制PML/RARα的NEDDylation可使其完全丧失致癌转化功能和驱动白血病发生的能力。药效学研究显示,NEDDylation抑制剂MLN4924可通过恢复PML/RARα相分离重构类核体进而发挥治疗APL的作用。综上所述,本研究不仅发现了PML/RARα的NEDDylation修饰通过抑制相分离破坏PML核体并驱动APL发生的致癌新机制,并提出了“干预NEDDylation修饰重构PML/RARα类核体”的治疗新方法,为APL的治疗及克服APL耐药提供了新策略。
其他文献
当液滴碰撞到固体壁面上,由于壁面温度的不同会使得液滴状态发生改变。本文通过实验探究和数值模拟,研究了液滴在固体壁面上的相变,包括液-汽相变和液-固相变。主要集中在液滴在过热壁面上的膜态沸腾,即液滴由于自身蒸发而在液滴与固体壁面之间形成了一层蒸汽膜,使得液滴与壁面之间处于完全隔绝的状态,还探究了液滴在过冷壁面上形成的凝固。主要的研究成果包括:首先针对处于膜态沸腾的液滴进行探究,通过实验发现膜态沸腾液
随着国家整体城镇化水平不断提高,城镇化快速发展所带来的生态环境恶化、城镇资源短缺等社会主要矛盾日益凸显。空气污染作为此类矛盾在居民生产生活中的重要表现,长期以来备受各方关注,城镇化过程中的能源大量消耗、污染性废气排放等现象均会对空气污染产生严重影响,以多种污染物并存、污染来源广泛为特征的复合型空气污染问题日趋严重,给人们生产生活带来了极大影响。作为城镇化发展进程的产物,空气污染往往与城镇化联系紧密
合浦珠母贝的珍珠和贝壳是典型的生物矿物,基质蛋白对于晶体自组装形成贝壳特殊有序结构具有重要的调控作用,因此研究基质蛋白（组）的定位和功能对于阐明贝壳有序结构的形成机理具有重要意义。根据贝壳总蛋白、EDTA可溶性基质蛋白（ESM）和EDTA不可溶性基质蛋白（EISM）的功能和显微分布探究结果,我们推断贝壳棱柱层形成过程中部分EISM先形成棱柱的早期有机鞘,同时ESM和部分EISM调控晶体的成核和生长
自2018年以来,资本市场频繁出现上市公司集中计提巨额商誉减值损失导致业绩暴雷的事件,而商誉减值往往与盈余管理行为密不可分,管理层往往会采取不计提、少计提或延迟计提商誉减值损失等盈余管理手段达到粉饰利润或集中释放亏损的目的。在此背景下,本文通过对上市公司商誉减值与盈余管理行为进行研究,旨在为投资者敲响警钟,同时为我国资本市场的监管和商誉准则的完善提供一些建议。基于上述背景,本文采用案例研究法、事件
无人机凭借其可重复的使用性、优良的隐身性、侦攻兼备性以及作战灵活性等特点一直受到各国的青睐。但近年来,军用无人机在战场频繁失利,简易肩扛导弹就可以将其轻松击落,且攻防都暴露出了巨大问题。因此,为应对复杂多样的战场环境,提升结构防御多种毁伤目标的能力就显得尤为重要。目前无人机蜂窝夹层机体结构是由两层碳纤维蒙皮和单层NOMEX（芳纶纸）蜂窝芯粘接而成,当蜂窝夹层结构受到面外压缩时,NOMEX芯层会发生
合浦珠母贝（Pinctada fucata）的贝壳是在生物体的复杂调控下形成的一种生物矿物。与天然形成的无机矿物相比,它具有优异的材料性能和力学特性。生物矿化过程是一个极其复杂的过程。在这个过程中,多种生物大分子相互作用共同参与其中,而它们本身也受到各种类型的调控。目前的研究表明,各种贝壳基质蛋白（SMP）在贝壳形成过程中起着重要的调控作用,相关研究也集中在发现调控碳酸钙晶体形成和生长的新的贝壳基
糖尿病是一种普遍的慢性疾病,不仅会导致血糖的不稳定,而且也会引发一系列的并发症。糖尿病患者大多数时间是在家中和门诊进行血糖管理,但有时候也需要住院来进行血糖调控。糖尿病住院患者可能会面临着不可预知的风险,如高低血糖风险和再入院风险,但现有的医疗手段很难提前预知这些风险。因此,本文对糖尿病住院患者的风险隐患进行分析与研究,在改进的卷积神经网络（Convolutional Neural Network
无线通信技术的快速发展,不仅改变了人们的生活方式,而且改变了现代和未来的战争模式。为保障信息传输的可靠性,通信系统须具备抗干扰能力,其中跳频技术作为目前应用最广泛的通信抗干扰技术,受到了众多研究人员的重点关注。本文设计了基于USRP RIO平台的抗干扰自适应跳频通信系统框架,并进一步研究实现了基于强化学习决策的抗干扰通信系统和基于深度学习预测的抗干扰通信系统。通过机器学习算法实现智能抗干扰技术,有
随着信息技术产业与互联网行业的蓬勃发展,日常便捷的生活与工作环境离不开个人身份识别系统。目前,使用证件、密码等传统的判别身份的方法由于无法满足人们的日常需求逐渐被淘汰,基于人体生理特征的生物信号身份识别技术逐渐成为研究热点。由于不同个体间存在的差异性,且生理信号独有的唯一性、稳定性、难伪造性等特征,利用其进行人体的身份识别具有得天独厚的优势。本文以光电容积脉搏波（PPG）信号与心电（ECG）信号为
随着我国社会经济发展及人口老龄化加剧,针对膳食与健康的核心问题,开展食物的营养功能评价和相关营养干预研究已成为食品营养学研究的重要内容。芝麻酚（Sesamol）是我国重要油料作物芝麻中的主要活性成分,具有极强的抗氧化性,被广泛应用于食品生产加工、医药日化研发过程中。近年来研究发现,芝麻酚可以透过机体血脑屏障,并在脑内发挥神经保护作用。然而,目前关于芝麻酚能否改善衰老及其相关的神经退行性疾病诱导认知