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研究背景胰腺癌（Pancreatic cancer,PC）患者的总体五年生存率仅为1 1%,大多数患者一经发现就处于晚期,化疗是晚期PC患者重要治疗手段,但PC患者对目前标准化疗方案响应率很低。主要原因之一是PC的肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中活化的胰腺星状细胞（Activated pancreatic stellate cells,aPSCs）产生大量致密的细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）,严重降低了药物的瘤内递送和渗透效率。研究表明直接消除aPSCs会增加PC进展、侵袭和转移的风险。因此,恢复aPSCs生理静息状态来重编程PC的TME代表了一种安全有效的治疗策略。在PC进展过程中,胰腺癌细胞（Pancreatic cancer cells,PCCs）和PSCs之间双向串扰形成的恶性循环使aPSCs恢复生理静息状态极具挑战。由于良好的生物相容性、生物识别能力和化学多功能,肽两亲物（Peptide Amphiphiles,PAs）有望实现PCCs和PSCs的关键分子可视化和靶向药物递送。然而,近年来基于PAs对PC的分子成像和转化治疗的研究很少。基于上述临床问题,本研究将通过共组装PA药物递送系统（Drug delivery system,DDS）结合荧光分子成像（Fluorescence molecular imaging,FMI）实现 PCC 和PSC关键分子近红外（Near infrared,NIR）荧光可视化和PC的TME中aPSCs静息态恢复,为PC的基质调控与治疗提供新的方法。目的本研究旨在合成一种共组装PA-DDS CoA-A＆B-γPGA,可以靶向递送二甲双胍（Metformin,Met）和全反式维甲酸（All trans retinoic acid,ATRA）于PCCs和PSCs,恢复PSCs静息态并降低ECM的产生,进而增强化疗药物吉西他滨（Gemcitabine,GEM）在PC的抗肿瘤效果。方法本研究通过固相和液相合成法制各Met-PepA和ATRA-PepB,结合γ-聚谷氨酸（γ-Polyglutamic acid,γ-PGA）实施PA共组装。使用光散射法测定PAs的临界胶束浓度（Critical micelle concentration,CMC）;使用圆二色谱（Circular dichroism,CD）测定 PAs 的二级结构;使用透射电镜（Transmission electron microscope,TME）观察PAs的组装形貌。在体外实验中,使用共聚焦激光扫描显微镜（Confocal laser scanning microscope,CLSM）和流式细胞术评估PCCs和PSCs对PAs 的靶向摄取能力;使用Western blot、免疫荧光（Immunofluorescence,IF）、扫描电镜（Scanning electron microscope,SEM）成像,三维（Three-dimensional,3D）细胞培养评估PAs恢复PSCs静息态能力。在体内实验中,构建PCC/PSC皮下瘤和原位瘤评估PAs的肿瘤靶向积聚、PSC静息态恢复、ECM调节和联合GEM化疗效果。获取临床组织样本评估PAs检测患者来源PC的特异性和敏感性。结果本研究构建的CoA-A＆B-γPGA共组装形成直径约7 nm的纳米纤维,并验证了其具有良好的稳定性和生物相容性。CoA-A＆B-γPGA在体外能够同时靶向PCCs和PSCs,活体FMI验证了其在静脉注射24 h时靶向积聚于AsPC-1/hPSC皮下瘤,最高肿瘤背景比（Tumor to background ratio,TBR）为 3.88±0.28。体外和体内实验验证了 CoA-A＆B-γPGA显著抑制了 PCC旁分泌介导的PSC激活、恢复了 aPSCs静息态和减少了 ECM产生。CoA-A＆B-γPGA联合GEM增强了化疗疗效,抑制AsPC-1/hPSC原位瘤生长约80%。此外,CoA-A＆B-γPGA显示出检测患者样本中PC的高特异性和敏感性。结论本研究构建的共组装PA-DDS CoA-A＆B-γPGA通过靶向递送Met和ATRA于PCCs和PSCs实现了 PC的TME中PSC静息态恢复和ECM产生抑制,CoA-A＆B-γPGA联合GEM治疗显著增强了 PC的化疗疗效,为PC的分子成像、药物输送和精准治疗提供了新的思路。