生物识别界面的分子调控

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生物大分子是构成细胞的基本结构单元,行使各种不同的生理功能,使细胞维持多种多样的生命活动。生物大分子是由其构件分子通过共价键聚合而成,而生物大分子的生物学功能是通过彼此相互作用而协调地进行。正是这种大分子之间的相互作用,才形成了生生不息的生命运动。核酸与蛋白质、蛋白质与蛋白质、小分子与蛋白质等之间相互作用的化学力,指导着机体的运行。这种相互作用间的化学力大多数是基于构象的范德华作用力、氢键、亲疏水性等静电作用力,容易在外界干预的情况被破坏,这使得生物分子之间的瞬时作用、识别作用等的研究受到了阻碍。基于以上,本论文针对生物界面的识别调控,研究分子增效方法,并开展在生物分析领域的应用研究。1)光激发共价交联核酸探针设计了光激发共价成键核酸适体探针,改变核酸适体在分子界面与靶标的结合机制。通过光激发作用,将核酸适体与靶标分子之间非共价作用力转换为共价结合力,获得更稳定的核酸-靶标复合物。结合有机化学及DNA合成技术,本文合成了双吖丙啶亚磷酰胺分子,并对其共价成键能力、成键效率以及对核酸适体结合力的影响进行了考察。该探针具有化学稳定性好、光交联效率高、可以直接利用DNA合成仪修饰并插入到寡核昔酸链任意位置的优点,有望应用于获取更多瞬间作用、弱相互作用的核酸-蛋白质、核酸-小分子复合物,进而探索发现核酸适体结合靶点,可应用于肿瘤标志物甄别等。2)多元协同作用的DNA自组装功能材料构建了具有高效生物分子识别效应的功能生物界面分子-DNA树枝状组装体。模仿树枝状聚合物PAMAM的枝状功能结构,精确调控核酸适体分子在DNA组装体最外层的组装,构建了具有多齿效应、高特异性识别的DNA自组装材料;通过化学染料分子的光效应将生物识别过程有效转化为光信号,并通过多重染料分子的修饰实现信号的放大倍增,进而增强核酸适体与靶标的识别效应。本文发展的集识别、成像、载药多重协同作用的DNA树枝状组装体,增强了核酸适体与靶标之间的相互作用力,可应用于构建多功能化肿瘤靶向给药材料,为核酸适体在生物医药领域的应用打开新思路。3)选择性“增频”碰撞的微流控芯片的构建及稀有细胞的捕获构建了一系列基于免疫抗体界面的高性能微流控细胞捕获芯片,并发展了基于该微流控芯片的无创产前诊断方法,可实现无创、精准的胎儿遗传学检测。本文利用微流控技术调控流体运动,规律性地引导细胞在微流体中运动轨迹,增加细胞与免疫抗体的碰撞概率,提高抗体对细胞的选择性识别、捕获。根据确定性侧向偏移原理,设计微阵列排布,调控不同尺寸细胞与界面抗体的碰撞作用,既能提高靶标细胞的捕获效率,又能降低背景细胞的非特异性吸附。基于该微流控芯片,发展了基于胎儿细胞捕获的无创产前诊断方法,实现了孕妇外周血中胎/儿细胞的高效分离富集;结合单细胞操控及二代高通量测序,实现胎儿遗传基因图谱的绘制,有望用来发展无创、精准的产前诊断方法。
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