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第一部分SGK1抑制剂改善糖代谢紊乱及机制初探目的：观察SGKl抑制剂对糖代谢紊乱的改善作用,初步探讨该作用是否与改善胰岛素抵抗及减少小肠葡萄糖吸收有关。方法：肥胖及糖尿病模型db/db小鼠,随机分为：db/db对照组、db/db+SGK1抑制剂组,同时设同背景野生小鼠组(db/m野生组),干预8周。实验过程中,每周观察空腹血糖、空腹体重,每2周观察日均摄食量,分别于干预第4、8周测定糖化血红蛋白(HbAlC),干预第8周行腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)及腹腔胰岛素耐量试验(IPITT)。实验结束时,留取血清,检测胰岛素,并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛素敏感性指数(ISI)；留取小肠组织,检测小肠组织SGK1及SGLT1在mRNA及蛋白水平变化。结果：干预治疗后(1)体重变化：与db/db对照组相比,SGK1抑制剂组明显下降(p<0.05)。(2)摄食量：db/db对照组与SGK1抑制剂组没有明显差异。(3)糖代谢评估：与db/db对照组相比,SGK1抑制剂组空腹血糖第1周起即下降,且1、2、8周时有统计学差异(p<0.05),HbAlC在4周时有所下降,8周时进一步下降且有统计学差异(p<0.05),IPGTT示SGK1抑制剂组30min、60min、120min血糖下降有统计学差异(p<0.05),葡萄糖曲线下面积(AUC)明显减少(p<0.05)。(4)胰岛素抵抗评估：IPITT示与db/db对照组相比,SGK1抑制剂组0min、120min、150min及180min血糖下降有统计学差异(p<0.05)。与db/db对照组相比,SGK1抑制剂组空腹血清胰岛素有下降趋势,HOMA-IR明显降低、ISI明显升高(p<0.05)。(5)组织水平：与db/m野生组相比,db/db对照组小肠组织中SGK1、SGLT1在mRNA及蛋白水平表达均增高。与db/db对照组相比,SGKl抑制剂组小肠组织中SGLT1在mRNA及蛋白水平表达下降。结论：SGK1抑制剂干预治疗可一定程度改善糖代谢紊乱,该作用部分与减少小肠葡萄糖吸收及改善胰岛素抵抗有关。第二部分SGKl抑制剂通过作用于SGLT1减少小肠上皮细胞葡萄糖吸收目的：明确SGK1表达及活性增加是否通过促进SGLT1及相关基因表达增加IEC-6(大鼠小肠上皮)细胞中葡萄糖吸收,SGK1抑制剂是否可抑制该作用；高血糖、高胰岛素等代谢紊乱因素是否可同样促进SGK1表达及小肠上皮细胞葡萄糖吸收。方法：地塞米松干预IEC-6细胞不同时间,检测细胞中SGK1及SGLT1 mRNA及蛋白表达水平变化；地塞米松+SGK1抑制剂共同干预IEC-6细胞,检测细胞中SGLT1、GLUT2 mRNA和/或蛋白表达水平变化及细胞葡萄糖摄取能力变化；不同浓度葡萄糖、不同浓度胰岛素干预IEC-6细胞,检测细胞中SGK1及SGLT1、 GLUT2 mRNA和/或蛋白表达变化。结果：与对照组相比,地塞米松时间依赖的促进IEC-6细胞中SGK1及SGLT1的表达；地塞米松+SGK1抑制剂共同干预后,与地塞米松组相比,地塞米松+SGKl抑制剂组SGLT1、GLUT2表达下降,细胞葡萄糖摄取能力下降；葡萄糖浓度依赖促进IEC-6细胞中SGK1、SGLT1、GLUT2的表达；与对照组相比,胰岛素促进IEC-6细胞中SGK1、SGLT、GLUT2的表达。结论：SGK1表达及活性增加通过促进SGLT1及相关基因表达增加小肠葡萄糖吸收,SGK1抑制剂可阻断该作用；高血糖、高胰岛素等代谢紊乱因素可同样促进SGK1表达及小肠上皮细胞葡萄糖吸收。该研究自细胞水平证实了SGK1抑制剂通过减少小肠葡萄糖吸收改善糖代谢。