天然免疫是抗病毒及外源微生的第一道防线,并且天然免疫会和后天免疫一起清除外源微生物的感染。首先,模式识别受体（Pattern recognition receptors,PRRs）,包括 RIG-Ⅰ样受体（RLR）、Toll 样受体（TLR）、NOD 样受体（NLR）以及DNA受体,通过识别病原微生物上的某种特定的称之为病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns,PAMPs）的结构来介导天然免疫的发生。不同的PAMPs被特定的PRRs识别。RLRs包括RIG-Ⅰ、MDA5和LGP2,它们是识别胞质内的由病毒产生的双链或单链的RNA结构。TLRs位于细胞表面以及内体上。大多数的TLRs通过招募MyD88来激活下游的信号序列来产生炎症因子或者Ⅰ型干扰素,而TLR3和TLR4通过招募TRIF来激活下游的抗病毒反应。在抗病毒的免疫反应中,所有的这些信号通路都是通过激活转录因子IRF3或者IRF7来介导细胞的抗病毒。PTEN是一个著名的肿瘤抑制因子,它具有双磷酸酶活性并且其突变后常常会导致各种各样的肿瘤的发生。PTEN主要通过抑制PI-3K激酶并将PIP3水解形成PIP2,从而抑制PI-3K/Akt/mTor信号通路来达到控制细胞的生长、分化以及存活。最近,我们研究组发现PTEN除了在肿瘤抑制方面的显著功能,还可以在抗病毒天然免疫中有着重要的作用。我们证明了Ⅰ型干扰素的重要转录因子IRF3的Ser97位可被PTEN去磷酸化,当IRF3的Ser97被磷酸化时,IRF3不能入核结合到ISRE的启动子上起始干扰素的表达,但PTEN将其Ser97位去磷酸化后,IRF3可以有效地入核并促进Ⅰ型干扰素的表达。本论文主要研究PTEN的一种新发现的变异体（variant）即PTEN-Long。与PTEN相比,它含有一个长的含有173个氨基羧的额外N端结构。它可以被分泌到细胞外的环境中并被周围的受纳细胞接受。其在受纳细胞中它仍然具有磷酸酶的活性并通过抑制PI-3K这条通路来抑制肿瘤的发生。本研究中,我们证明了PTEN-Long可以促进Ⅰ型干扰素反应以及抗病毒天然免疫,并且这种促进作用是磷酸酶活性依赖的。与传统的PTEN相比,分泌的PTEN-Long不管是细胞上清中的分泌蛋白还是原核表达的重组蛋白都可以有效地行使其抗病毒的功能。此外,PTEN-Long除了可以有效地促进Ⅰ型干扰素反应还可以促进炎症反应的发生,这也说明PTEN-Long除了具有与PTEN类似的功能之外,还具有与PTEN不同的作用。综上所述,这项研究不仅揭示了 PTEN-Long的抗病毒功能,更重要的是它为我们打开了一扇大门,即将来有可能应用PTEN-Long作为抗病毒治疗的药物使用,尤其是对PTEN缺失造成的肿瘤。