研究背景随着测序技术的发展,药物基因组学在精准医学中扮演着越来越重要的角色。药物基因组学是在基因水平上研究药物基因多态性和药物效应多样性之间的关系。研究表明,有大量患者因药物不良反应而住院,阐明不同个体药物反应差异成为亟待解决的问题之一。在群体水平上研究不同种族的药物基因变异可以为个体化精准用药提供重要参考。研究目的构建河南汉族人群药物基因多态性图谱,比较等位基因频率在不同人群的差异,搭建药物基因组数据库。研究方法本研究招募1,463例河南汉族健康人,提取血液样本中提取DNA,进行全基因组测序;经过基因组比对及变异鉴定,获得河南汉族人群变异数据集;调查1,780个药物基因（与药物反应相关的基因）在河南汉族人群变异情况并计算等位基因频率;分析Pharm GKB数据库中具有临床注释的变异位点;利用功能预测软件分析非同义变异对药物基因功能的影响并构建河南汉族人群药物通路桑葚图;最后搭建河南汉族人群药物基因变异频率数据库。研究结果对1,463例样本进行全基因组测序,获得了153 Tb原始数据。发现了1,780个药物基因中的3,989,300个变异位点通过了Hardy-Weinberg Equilibrium的筛选,有1,108,802个（27.79%）变异位点属于新变异（未收录于db SNP数据库）,有3,176,711个（79.63%）变异位点是罕见变异（VAF≤1%）。从Pharm GKB数据库中下载并筛选得到2,120个具有临床注释信息的变异位点,与1KG3和gnom AD数据库比较后发现有419个变异位点的等位基因频率在全部人群和东亚人群都具有差异,这些变异位点涉及到199种药物。从14个功能预测软件中选择SIFT、Poly Phen2 HVAR以及Mutation Taster对药物基因中的23,481个非同义变异进行功能预测,从中筛出12,117个潜在有害变异,其中3,573个是新变异。潜在有害变异中等位基因频率大于10%的变异位点有80个,我们将这80个变异位点与1KG3和gnom AD数据库所有人群进行比较,分别有71个和73个变异位点存在差异,和两个数据库东亚人群进行比较发现分别有33个和30个存在差异。这80个变异位点涉及63个药物基因,根据这些药物基因绘制了从药物类别,经转运体基因,再到代谢酶基因,最后到靶点基因的药物通路桑葚图,分析这些功能被破坏的基因在河南汉族人群中对药物通路的影响。根据以上结果,基于LAMP（Linux,Apache,Mysql,PHP/Python/Perl）架构,搭建了河南汉族人群药物基因数据库HPGdb,实现等位基因变异频率的在线查询以及链接到其他数据库的功能。研究结论本研究基于全基因组测序技术获得了河南汉族人群药物基因中近四百万个遗传变异,其中27.79%属于新变异;分析Pharm GKB数据库中具有临床注释的2,120个变异位点,20%的变异位点与其他人群存在差异,涉及两百种药物;利用功能预测软件发现了药物基因中一万多个潜在有害变异;本研究发现的大量药物基因新变异,丰富了河南汉族人群药物基因组学研究,发现的与其他人群有差异的变异,为河南汉族人群的精准用药提供了依据,发现的最常见的潜在有害变异,有进一步的研究价值。基于发现的药物基因变异,构建了一个包含河南汉族和其他人群的等位基因变异频率数据集,并据此搭建了一个药物基因组学数据库HGPdb,可实现河南汉族人群药物基因变异频率查询及链接到其他数据库等功能。