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许多含喹啉酮骨架的杂环化合物具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等药理活性,含喹啉酮骨架衍生物的合成及药理活性研究引起了合成化学家和药物化学家的广泛关注.本论文合成表征了 30个3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮化合物,分子对接研究表明该类物质可作为DNA-Topo Ⅰ的抑制剂,抗肿瘤活性研究结果表明,化合物系列6对HepG2,Bel-7402和Bel-7404等三种人肝癌细胞具有良好的抗细胞增值活性,其中活性较好的化合物6h对HepG2的IC50为5.72± 0.24μM.本论文分为四章:第一章综述了拓扑异构酶Ⅰ及其抑制剂的一些研究进展,简要介绍了本课题的设计思路.第二章合成表征了 30个3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮化合物.苯胺与乙氧甲叉基丙二酸二乙酯缩合,在二苯醚中加热回流,发生分子内傅克酰基化反应得到喹啉酮骨架,然后与邻氨基苯硫酚发生缩合反应得到中间体4;化合物4分别与N,N-二甲基氯乙胺和N,N-二甲基氯丙胺发生亲核取代反应得到目标化合物5和6;化合物4与1,3-二溴丙烷反应后再分别与吗啉、六氢吡啶反应得到目标化合物7.所得的30个3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮化合物用1H NMR,13C NMR,HRMS对其结构进行了表征,其中化合物5a的结构经X射线晶体结构衍射进一步予以确认.第三章3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮化合物的分子对接研究.结果表明化合物系列5、6与Topo Ⅰ的对接结合能范围为-52.39～-44.00 kcal/mol,能形成稳定的复合物.化合物6h,6k和6o与DNA-Topo Ⅰ靶标分子的对接研究表明,三者均可与DNA-Topo Ⅰ复合物相互作用.第四章研究了 3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮化合物的抗肿瘤活性.用MTT法测试了这些化合物对HepG2,Bel-7402和Bel-7404等三种人肝癌细胞的抗肿瘤活性以及对HL-7702人正常肝细胞的毒性,结果表明化合物系列6对三种人肝癌细胞的增殖具有良好的抑制活性,其中6h的IC50值为5.72±0.24 μM.以化合物6b,6h和6o为代表,研究了对HepG2细胞的抗肿瘤作用机制.结果表明化合物6b,6h和6o分别将HepG2细胞周期阻滞在S、G2/M和G2/M期.三种化合物均能使HepG2的细胞线粒体膜电位发生崩溃,使细胞内的活性氧水平增加,从而诱导细胞凋亡.Western blot蛋白印迹实验结果显示,化合物6h对自噬相关蛋白LAMP1、AKT、Beclin1、p62、LC3B Ⅰ和LC3B Ⅱ表达上调,抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL明显下调,促凋亡蛋白Bax、Bak和Bim显著上调,证明了化合物6h可诱导HepG2细胞激发自噬作用诱导细胞凋亡.琼脂糖凝胶电泳实验研究结果表明化合物6h可抑制Topo Ⅰ的催化解旋作用.因此,化合物6h通过抑制拓扑异构酶Ⅰ及激发自噬作用,而诱导细胞发生凋亡;在治疗肝癌方面具有潜在的利用价值.