代谢性疾病药物先导结构发现及新信号通路探索

来源 :中国科学院研究生院 中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:usagaoxing
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肝脏在能量及物质代谢中有重要作用,肝硬化及纤维化是发病率较高的一种严重肝脏病变。由于发病机理的复杂性,代谢性疾病及肝纤维化已成为危胁人类健康的主要疾病,目前还缺少有效的治疗手段。   肝纤维化是一个肝损伤和修复的反复过程,肝星状细胞(Hepaticstellatecell,HSC)活化成为可产生胞外基质的肌成纤维细胞是肝纤维化的主要病理通路。我们发现天然产物LeukameninF和WithagulatinA都可抑制肝星状细胞增殖和胞外基质表达。这与其抑制了纤维化的重要主要通路Akt/mTOR/p70S6K和TGFβ/Smad通路有关。其中,LeukameninF还可抑制CC14诱导的小鼠肝纤维化。这些发现可为纤维化治疗药物的开发提供有用的结构信息,同时也为化合物的药理活性提供了丰富的信息。   核受体FXR被发现可参与糖脂代谢的调节,近年来的研究还揭示了内质网应激反应与糖尿病的联系。下面的工作中,我们发现了FXR调节内质网应激反应这一新通路。FXR激动剂GW4064可提高分子伴侣GRP78的蛋白表达,mRNA合成及启动子活性。进一步研究发现,FXR可与GRP78启动子中的内质网应激反应元件(ERSE)结合。此外,体内实验发现,给予小鼠GW4064,可引起肝脏中GRP78水平升高。这一重要发现为FXR在代谢性疾病中的作用提供了新的认识,并且为这类疾病的治疗提供了新的研究思路。
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