【摘 要】
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动脉粥样硬化是众多心脑血管疾病的主要病理基础,严重危害人类健康,被称为“头号杀手”。动脉粥样硬化发病机制复杂,一般认为,高脂血症是造成动脉粥样硬化的主要病因之一,而全血粘度是血液流变的重要指标,高脂血症患者体内血脂升高,引起全血粘度升高,加重动脉狭窄,引起血栓,诱发动脉粥样硬化;血管内皮细胞的损伤及由此引发的内皮细胞功能紊乱是动脉粥样硬化的病变发生的始发事件;动脉粥样硬化作为一种动脉管壁的慢性炎症
【基金项目】
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国家自然科学基金“基于组效关联的龙血通络胶囊抗缺血性脑中风的药效物质和作用机制研究”（81573572）
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动脉粥样硬化是众多心脑血管疾病的主要病理基础,严重危害人类健康,被称为“头号杀手”。动脉粥样硬化发病机制复杂,一般认为,高脂血症是造成动脉粥样硬化的主要病因之一,而全血粘度是血液流变的重要指标,高脂血症患者体内血脂升高,引起全血粘度升高,加重动脉狭窄,引起血栓,诱发动脉粥样硬化;血管内皮细胞的损伤及由此引发的内皮细胞功能紊乱是动脉粥样硬化的病变发生的始发事件;动脉粥样硬化作为一种动脉管壁的慢性炎症性疾病,炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的全过程中。随着对动脉粥样硬化的发病机制不断深入了解,目前治疗动脉粥样硬化的药物主要通过降血脂、抗炎、抗氧化及抗血栓等途径发挥作用。中药以中医理论为指导,整体施治,在治疗动脉粥样硬化方面也展现出独特的优势。龙血竭为百合科龙血树属剑叶龙血树（Dracaena cochinchinensis（Lour.）S.C.Chen）的果实渗出的树脂经加工制成。具有活血定痛,化瘀止血,生肌敛疮之功效。植物化学成分研究表明,其主要活性成分是酚类成分。药理研究表明,龙血竭的酚类活性成分可影响血液流变参数,发挥抑制凝血酶活性及抑制血小板聚集的药理活性;可用于治疗心肌缺血、局灶性脑缺血等心血管疾病;也具有抗炎、抗氧化作用。然而,目前有关龙血竭抗动脉粥样硬化作用的研究较少。因此,本课题研究龙血竭酚类提取物改善高脂饮食诱导的ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠的动脉粥样硬化的作用及作用机制,以期对治疗动脉粥样硬化有临床意义。本课题利用高脂饮食诱导ApoE-/-小鼠产生高脂血症和动脉粥样硬化。研究发现,龙血竭酚类提取物虽然没有改善高脂血症的ApoE-/-小鼠的脂代谢紊乱,但是显著改善高脂血症的ApoE-/-小鼠的血液流变参数及其红细胞功能;本课题进一步研究龙血竭酚类提取物对高脂血症的ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化的改善作用,并在体外模型中对其作用机制进行分子生物学方面的阐释。最终阐释龙血竭酚类提取物改善动脉粥样硬化的作用及其作用机制,以期对治疗动脉粥样硬化有临床意义。主要研究结果如下:1.龙血竭酚类提取物对高脂血症的ApoE-/-小鼠血液流变参数及其红细胞功能的改善作用。龙血竭酚类提取物可显著改善高脂血症的ApoE-/-小鼠的红细胞的渗透脆性（P＜0.001）,改善其红细胞的变形性（P＜0.05）,减少其在高剪变率下的全血粘度（P＜0.05）,龙血竭酚类提取物可显著降低高脂血症小鼠的红细胞膜上的MDA水平（P＜0.001）,并且,龙血竭酚类提取物的低、中、高剂量组均可显著降低高脂血症小鼠的血浆的MDA水平（分别为P＜0.05、P＜0.05和P＜0.01）。2.龙血竭酚类提取物对高脂血症的ApoE-/-小鼠的主动脉流出道斑块面积的影响及其作用机制研究。龙血竭酚类提取物的低、中、高剂量组均可显著减少高脂血症的ApoE-/-小鼠的主动脉流出道的斑块面积,分别为26.4%（P＜0.05）,30.1%（P＜0.05）和46.5%（P＜0.01）。龙血竭酚类提取物可剂量依赖性地抑制ox-LDL刺激的HUVEC细胞内一氧化氮的释放量的降低（P＜0.001）,并显著抑制ox-LDL刺激的HUVEC细胞与THP-1细胞的粘附（P＜0.01）。龙血竭酚类提取物可显著升高ox-LDL刺激的HUVEC细胞内eNOS蛋白表达水平（P＜0.001）,可显著降低ox-LDL刺激的HUVEC细胞内VCAM-1、MCP-1及COX-2蛋白表达水平（分别为P＜0.001,P＜0.001和P＜0.01）。龙血竭酚类提取物可调控MAPKs/IKK/IκB/NF-κB信号通路。本课题研究结果表明:龙血竭酚类提取物可通过降低高脂血症的ApoE-/-小鼠的血浆的脂质过氧化水平,促使血液中红细胞膜上的脂质过氧化水平降低,从而显著改善红细胞的渗透脆性,改善红细胞的变形性,导致在高剪变率下的全血粘度降低,最终起到改善高脂血症的ApoE-/-小鼠血液流变特性的作用。龙血竭酚类提取物可能是通过调控MAPKs/IKK/IκB/NF-κB信号通路,从而缓解ox-LDL刺激的HUVEC细胞的功能障碍,抑制HUVEC细胞与THP-1细胞的粘附,进一步抑制主动脉斑块的形成。龙血竭酚类提取物改善血液流变特性的作用,及其对内皮细胞功能障碍的改善作用,对治疗动脉粥样硬化有一定的临床意义。
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