【摘 要】
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目的:脓毒症主要是由感染引起的全身炎症性反应综合征,炎症介质在脓毒症的发病中具有重要作用。大量研究表明,虽然维生素D对脓毒症发生有很好的预防效果,但是其治疗作用和机
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目的:脓毒症主要是由感染引起的全身炎症性反应综合征,炎症介质在脓毒症的发病中具有重要作用。大量研究表明,虽然维生素D对脓毒症发生有很好的预防效果,但是其治疗作用和机制尚未有明确报道。高迁移率族蛋白(HMGB1)是近年发现的一种重要的晚期炎症介质,是治疗脓毒症的潜在靶点分子。我们以HMGB1为靶点分子,研究维生素D对其分泌的调节作用及其分子机制,进而在脓毒症小鼠模型中探索维生素D对小鼠生存率的影响,这将为脓毒症的临床治疗提供理论依据。方法:1.探索维生素D在巨噬细胞(RAW264.7和骨髓分化的巨噬细胞等)中对HMGB1分泌的影响及其分子机制。蛋白质印迹法即Western Blot检测HMGB1、VDR、HO-1、Nrf2等重要通路分子的蛋白表达;用实时定量荧光PCR即Real-Time PCR技术检测mRNA水平的变化;免疫荧光实验观察蛋白(HMGB1、HO-1和Nrf2等)在细胞中的分布;染色质免疫共沉淀检测转录调节。2.检测维生素D在脓毒症小鼠动物模型中对小鼠生存率的影响。采用腹腔注射LPS构建小鼠脓毒症模型,将C57B6鼠随机分成2组,脓毒症组(n=11)和治疗组(n=11)。小鼠腹腔注射LPS(10mg/kg),4h后治疗组注射Paricalcitol(200 ng/kg),对照组注射等量安慰剂,观察小鼠生存率。注射LPS 0h、24 h后,取血,血标本离心后留取上层血清。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆中TNF-α和HMGB1的含量。结果:一、维生素D可以显著抑制LPS诱导的巨噬细胞分泌的HMGB1。二、维生素D是通过抑制HMGB1从细胞核转移到细胞质的过程来抑制其分泌到细胞外。三、维生素D抑制Nrf2活性从而上调HO-1的表达,调节Nrf2-HO-1-HMGB1信号通路,调节HMGB1从细胞内转移和分泌到细胞外。四、脓毒症小鼠动物模型结果表明,和对照组相比,治疗组小鼠48 h生存率提高了 75%。治疗组血清中的HMGB1显著下降(由980 ng/ml降低至120 ng/ml),而TNF-α的含量无显著差异。结论:本研究发现维生素D抑制LPS诱导的HMGB1的分泌,显著提高脓毒症模型小鼠生存率。HMGB1的胞外分泌过程受多种分子调控。Nrf2/HO-1信号通路是调节HMGB1由细胞核向细胞质转移的主要通路,维生素D通过影响此信号通路,阻断HMGB1由细胞核向细胞质转移,从而有效抑制HMGB1胞外分泌。总之,1,25(OH)2D3能够通过抑制HMGB1的分泌,延长脓毒症小鼠的生存率,这一发现将为维生素D治疗脓毒症提供新思路。
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