聚原酸酯是一类具有酸敏感、表面溶蚀性等特性的可降解高分子材料,在药物输送和生物材料等领域具有重要的应用前景。在过去的几十年中,美国的Jorge Heller教授发展了四代结构单元均为环状原酸酯的聚原酸酯。目前第四代聚原酸酯已经成功用于临床批准缓释制剂的开发。与传统的环状聚原酸酯相比,线性聚原酸酯(PAOEs)对酸的敏感度更高。用于纳米药物载体递送药物时,PAOEs可以在溶酶体环境下(pH 5.0)快速降解,从而在内涵体逃逸辅剂的作用下显著改善向胞质内递送药物的能力。然而由于缺乏简便的合成方法,PAOEs的应用受到了极大的阻碍。在此,本文设计了一种简便的方式用于PAOEs的首次合成,在阳离子脂质体的帮助下将卵白蛋白(OVA,一种模型疫苗抗原)通过双乳液法加载到PAOEs的纳米颗粒中,在体内外实现了向小鼠树突状细胞的胞质高效递送OVA。与负载OVA的PLGA纳米颗粒相比,负载OVA的PAOEs纳米颗粒具有更优秀的抗原呈递效果。第一部分工作中,发展了通过使用二醇与乙烯基乙醚反应以获得线性烯酮缩醛单体的方法,随后我们将二醇与烯酮缩醛单体通过酸催化聚合合成了PAOEs。通过核磁研究了PAOEs纳米颗粒(~250 nm)的水解动力学,结果表明这些纳米颗粒具有优异的酸敏感性:在p H 5.0条件下的半衰期均不超过0.5 h,而在p H 7.4的条件下相对稳定,24 h后其水解程度仅为百分之十几。由此可见,PAOEs纳米粒在溶酶体环境下具有快速降解的性质,有望用于改善无法跨膜转运的生物药物的胞质递送效果,提高药效。第二部分工作中,设计了基于新型酸敏感生物可降解材料PAOEs的疫苗递送系统(PAOE NPs),即通过双乳液法将OVA负载到PAOEs中形成纳米颗粒。在细胞实验层面上,PAOE NPs可以被树突细胞有效摄取、在溶酶体内快速降解释放抗原,并在阳离子脂质DOTAP的作用下从内涵体逃逸进入细胞质,从而有效地提高了免疫应答效率。在动物实验层面上,纳米疫苗经皮下免疫后,负载OVA的PAOE NPs可以被抗原递呈细胞捕获并运送至附近的引流淋巴结等,与免疫细胞发生相互作用后促进树突细胞的成熟,同时也促进了脾脏细胞中OVA特异性CD8+的分化和相关细胞因子的分泌。综上所述,线性聚原酸酯是用于生物药物在细胞内递送的高效载体,可以拓宽和推动聚原酸酯在生物医学研究中的应用。