A 型流感病毒（Influenza A viruses,IAVs）感染常常导致人类和其他哺乳动物患传染性呼吸系统疾病,甚至导致较高死亡和造成疾病的大流行。IAV属于正粘病毒科,其基因组由8条分节段的负链RNA组成,通常编码17种病毒蛋白。该流感病毒的主要靶细胞是呼吸道上皮细胞,也可以感染巨噬细胞和呼吸道的树突细胞。先天免疫系统通过Toll样受体（TLRs）,Nod样受体（NLRs）和最近发现的RNA解旋酶视黄酸诱导基因-I（RIG-I）和黑素瘤分化相关基因5（MDA5）来识别IAV的RNA。这种识别受体诱导了机体抗病毒效应物如IFN α/β的产生。而IFNα/β的表达受下游转录因子如干扰素调节因子（IRFs）的控制,特别是IRF3和IRF7。分泌的IFNα/β与细胞膜上的IFNα/β受体结合,并启动 JAK/STAT（Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子）信号级联反应,诱导IFN刺激基因（ISGs）,如MxA,2’-5’寡腺苷酸合成酶（OAS）和蛋白激酶R（PKR）和CCCH型锌指抗病毒蛋白1（ZC3HAV1）的表达。锌指抗病毒蛋白最初从大鼠cDNA文库中鉴定出来,并对具有遗传标记的鼠白血病病毒具有抗病毒活性。ZC3HAV1由基因ZC3HAV1编码,是存在于人7号染色体（7q34）上的IFN刺激基因,能抑制甲病毒、丝状病毒、乙型肝炎病毒和逆转录病毒活性。ZC3HAV1直接与病毒mRNA结合,通过募集加工外泌体而降解靶病毒mRNA并去除靶mRNA 的poly（A）尾。此外,ZC3HAV1通过招募mRNA的脱位复合体去除靶mRNA的5’帽子结构。因此,除帽结构的裸露靶RNA被5’-3’外切核糖核酸酶Xrn1切割降解。ZC3HAV1编码两种亚型,即随机剪接产生的ZAPS和ZAPL,两亚型仅在C-末端不同。在ZC3HAV1的N-末端结构域中,存在四个CCCH型锌指基序,可以直接结合病毒RNA。与ZAP相比,ZAPL对于诸如辛德毕斯病毒（SINV）和塞姆利基森林病毒（SFV）等甲病毒更具抗病毒活性。然而,与ZAPL相比,ZAPS 在应答Ⅰ型IFN和病毒感染时高度表达。ZC3HAV1的抗病毒活性取决于病毒mRNA中ZAP反应元件（ZRE）的有无。对ZC3HAV1敏感的病毒包含独特的ZRE,例如鼠白血病病毒（MLV）,SINV,埃博拉病毒（EBOV）,HIV-1和乙型肝炎病毒（HBV）。反之,病毒mRNA中ZRE的存在不能证实病毒对ZC3HAV1的敏感性。本论文通过敲低ZC3HAV1在A549细胞中的表达,分析ZC3HAV1蛋白对流感病毒的抗病毒效果。此外,还研究了抑制ZC3HAV1表达对先天免疫信号传导的影响,以及过表达对IAV复制和先天免疫的影响。本论文的研究结果为ZC3HAV1抑制IAV复制提供了新的功能见解。据观察,干扰ZC3HAV1表达的细胞不能抑制流感病毒的复制。通过测量IFN-β和其他细胞因子的表达进一步证实了这一结论。ZC3HAV1敲低表达的A549细胞IFN-β表达量较少。由于流感病毒对IFN-β的抗病毒作用高度敏感,因此IFN-β的表达降低使得病毒的复制变得更容易。此外,我们评估ISGs的表达,发现在感染IAV后,在ZC3HAV1敲低表达的A549细胞中MxA的表达显著降低,因为MxA的表达依赖于Ⅰ型IFN或Ⅲ型IFN。敲低ZC3HAV1导致关键的天然免疫调节因子IRF3、TNF和IL-6在IAV感染时表达下降。另外,本文发现,IAV感染ZC3HAV1过表达的A549细胞,能诱导细胞表达更高水平的IFN-β和MxA蛋白。过表达ZC3HAV1的A549细胞显示出显着抑制甲型流感病毒复制的生物活性。同时,ZC3HAV1的表达有力地增强了由IRF介导的基因表达程序,包括Ⅰ型IFN、MxA、促炎细胞因子IL6和TNF的编码。以上研究数据表明ZC3HAV1参与针对流感病毒的抗病毒天然免疫应答。这些结果也表明,ZC3HAV1可能在宿主防御系统中扮演重要角色,对能激活IRF3信号通路的其它病毒,如丙型肝炎病毒（HCV）和日本脑炎病毒（JEV）具有重要的抗病毒功能。总之,ZC3HAV1可通过激活IRF3信号通路,促进IFN-β高表达从而限制流感病毒的复制,ZC3HAV1是抑制甲型流感病毒不可或缺的细胞因子。