【摘 要】
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丙型肝炎病毒（HCV）感染仍然是一个非常严重的全球性公共卫生问题,数千万慢性HCV感染者面临罹患肝癌的风险。尽管直接作用抗病毒药物为大多数患者提供了治愈的方法,但高昂的治疗成本以及治疗后再次感染的风险使得设计开发HCV疫苗仍然非常必要。HCV的感染侵入过程是一个复杂的多步骤过程,然而关于其侵入机制的结构生物学基础仍不清楚。研究表明HCV的包膜糖蛋白（E1和E2）与宿主细胞表面CD81、SR-BI、
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丙型肝炎病毒（HCV）感染仍然是一个非常严重的全球性公共卫生问题,数千万慢性HCV感染者面临罹患肝癌的风险。尽管直接作用抗病毒药物为大多数患者提供了治愈的方法,但高昂的治疗成本以及治疗后再次感染的风险使得设计开发HCV疫苗仍然非常必要。HCV的感染侵入过程是一个复杂的多步骤过程,然而关于其侵入机制的结构生物学基础仍不清楚。研究表明HCV的包膜糖蛋白（E1和E2）与宿主细胞表面CD81、SR-BI、Occludin和Claudin-1等受体和辅助受体相互作用,介导HCV侵入宿主细胞中。但是目前除了CD81受体自身以外,其他受体蛋白（SR-BI、Occludin和Claudin-1蛋白）的三维结构以及受体蛋白与HCV包膜蛋白的复合物结构仍未被解析。本研究通过X射线晶体衍射法解析了分辨率为1.8?的CD81大胞外环（CD81-LEL）的晶体结构,其N173-D189区域存在多种构象,提示该区域具有较大的柔性,可能与该区域介导与HCV-E2以及CD19等不同分子相互作用的功能有关。同时使用溶液核磁共振（nuclear magnetic resonance,NMR）分析了15N标记的CD81-LEL蛋白的二维（2D）[~1H-15N]HSQC谱,为进一步使用NMR研究该结构域与其他蛋白的相互作用建立了基础。本论文比较了制备15N标记CD81-LEL蛋白的2种方法,即通过可溶性Thioredoxin-融合蛋白酶切制备与通过氧化复性从包涵体制备。结果表明后者具有操作简单和产量相对较高等优点,有助于高效利用价格较昂贵的核磁共振同位素。此外,由于Occludin蛋白胞外结构域在大肠杆菌中重组表达时表现为不溶的包涵体形式,本论文探索了其包涵体变性纯化及氧化复性的方法,为进一步研究该蛋白的结构与功能提供了一定基础。
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