【摘 要】
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芳基脲类化合物是一种小分子多激酶抑制剂,在医药中具有广泛的生物活性。索拉非尼（Sorafenib）是以脲基为药效基团的典型代表的上市药物,主要用于癌症晚期不能用手术切除患者的药物治疗。本课题组前期自行设计合成了一系列具有生物活性的芳基脲类化合物,通过抗肿瘤活性筛选,发现一个喹唑啉基双芳基脲衍生物8g在膀胱癌细胞模型中具有极佳的增殖抑制活性,然而其具体作用机制尚不清楚。本课题以此为切入点,对化合物8
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芳基脲类化合物是一种小分子多激酶抑制剂,在医药中具有广泛的生物活性。索拉非尼（Sorafenib）是以脲基为药效基团的典型代表的上市药物,主要用于癌症晚期不能用手术切除患者的药物治疗。本课题组前期自行设计合成了一系列具有生物活性的芳基脲类化合物,通过抗肿瘤活性筛选,发现一个喹唑啉基双芳基脲衍生物8g在膀胱癌细胞模型中具有极佳的增殖抑制活性,然而其具体作用机制尚不清楚。本课题以此为切入点,对化合物8g抑制膀胱癌细胞的作用机制进行深入分析。本论文一共分为四章:第一章:对芳基脲类化合物及细胞的死亡模式进行综述。第二章:采用MTT法,检测了本课题组筛选出的化合物8g对T24细胞增殖抑制活性(48 h时IC50=3.55±0.18μM),且其活性优于已上市的阳性对照药物索拉非尼和吉西他滨。我们通过活性氧水平和钙离子浓度检测实验、ICP-MS实验等分析了化合物8g通过增加细胞内活性氧,钙离子,铁离子浓度,从而诱导T24细胞发生铁死亡。通过MDC染色实验可以观察到化合物8g可以诱导T24细胞发生自噬。通过对铁死亡及自噬相关蛋白及基因的检测,证明化合物8g可以诱导T24细胞发生自噬,抑制T24细胞发生铁死亡。第三章:细胞凋亡和JC-1实验结果显示,化合物8g可诱导T24细胞发生凋亡。对凋亡及程序性坏死相关蛋白的检测结果证实:当caspase-8处于激活状态时,化合物8g可以诱导T24细胞发生凋亡,当caspase-8被抑制时,化合物8g可以诱导T24细胞发生程序性坏死。第四章:通过细胞周期阻滞实验及细胞周期相关蛋白的检测,可以得出化合物8g可以阻滞T24细胞周期于G0/G1期。细胞迁移实验及细胞迁移相关蛋白的检测,共同显示化合物8g可以抑制T24细胞发生迁移。在整个研究中,我们发现化合物8g的药理活性在很多指标上优于阳性参照药物索拉非尼和吉西他滨,且具有多通路诱导T24细胞发生程序性细胞死亡。在分子及基因水平上化合物8g抑制铁死亡,但是ICP-MS证明化合物8g诱导铁死亡,这种矛盾的产生可能源于我们对化合物8g作用于T24细胞的信号通路尚未给出较为确切的答案。对于化合物8g,分子、基因水平的检测结果和ICP-MS的结果不一致的问题,启发我们:化合物8g很可能是诱导铁死亡的,但是所涉及信号通路复杂,可能不是目前我们所研究的信号通路,其它的信号通路尚在进一步研究中。本论文的创新点:1.化合物8g为本实验室自行设计合成,已申请国家发明专利保护（已授权）。2.基于化合物8g的分子机制研究虽然在探索中,但是本论文中8g诱导的铁死亡和程序性坏死均为新的发现。其中化合物8g的化学结构如下:
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