【摘 要】
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天然的sampangine生物碱具有抗菌、抗疟疾、抗炎和抗肿瘤等药理活性,由于其水溶性差和细胞毒性较大,限制了其开发和应用.本论文以sampangine生物碱为先导化合物,对其进行结构修饰,设计合成了两个系列的sampangine衍生物,并对合成的目标化合物进行了体外抗AD活性研究.本文以1-萘酚和NBS为起始原料,合成了18个8位和11位取代sampangine衍生物,并对所有目标化合物进行了结
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天然的sampangine生物碱具有抗菌、抗疟疾、抗炎和抗肿瘤等药理活性,由于其水溶性差和细胞毒性较大,限制了其开发和应用.本论文以sampangine生物碱为先导化合物,对其进行结构修饰,设计合成了两个系列的sampangine衍生物,并对合成的目标化合物进行了体外抗AD活性研究.本文以1-萘酚和NBS为起始原料,合成了18个8位和11位取代sampangine衍生物,并对所有目标化合物进行了结构表征.利用等温滴定量热法（ITC）测试了18个化合物与7种人体常见的金属离子(Cu2+、Zn2+、Fe3+、Ca2+、Ni2+、Na+、Mn2+)的螯合能力.结果表明,大部分化合物对Cu2+、Zn2+、Fe3+三种金属离子具有很好的选择性,其中化合物7g对Cu2+螯合能力较强,解离常数（Kd）为1.22±0.1μM;而化合物7r对Zn2+鳌合能力最强,Kd值达到0.37±0.1μM.采用Ellman法,测试了化合物体外抗胆碱酯酶活性,结果表明,所有合成的衍生物对乙酰胆碱酯酶（ACh E）具有很强的抑制活性,IC50值在微摩尔浓度与纳摩尔浓度之间;其中化合物7e和7o对ACh E的抑制活性最好,IC50值分别达到47n M和76 n M,比Tacrine的抑制作用分别强6倍和4倍.通过建立体外血脑屏障模型（PAMPA-BBB模型）来评价化合物对血脑屏障透过能力,研究表明sampangine本身不能透过血脑屏障（BBB）,在其母环的8或11位引入氨基烷基侧链基团后,目标化合物表现出较高的BBB透过能力,其有效透过系数Pe值处在7.91×10-6 cm·s-1～11.06×10-6 cm·s-1之间.表明所有衍生物都能透过血脑屏障.
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