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目的:在过磷酸化tau蛋白大鼠模型中，研究淀粉样前体蛋白(amyloidprecursor protein，APP)C末端片段水平的变化以及β-分泌酶(BACE1)抑制剂对其代谢加工过程的影响。 方法:将24只雄性SD大鼠随机分为四组:正常对照组、假手术组、冈田酸(okadaic acid，OA)模型组、OA+BACE1抑制剂组。利用立体定位仪及微量加样器向大鼠双侧侧脑室微量注射冈田酸(OA)，2周后采用水迷宫试验检测大鼠出现的行为学改变，利用免疫组化及Western blot方法检测大鼠海马过磷酸化tau蛋白表达水平，验证是否成功建立过磷酸化tau蛋白大鼠模型。对于每组大鼠，利用免疫组化法及Western blot方法对淀粉样前体蛋白C末端片段(APP-CTF)进行定位及定量分析;利用Western blot及RT-PCR检测APP及β-分泌酶的蛋白及基因的表达水平，以探索tau蛋白过磷酸化状态下APP及β-分泌酶表达的变化，以及APP-CTF表达发生变化的深入机制。利用水迷宫试验检测大鼠的学习、记忆能力的变化，并验证β-分泌酶抑制剂对大鼠行为学可能具有的改善作用及其作用机制。 结果:大鼠双侧侧脑室微量注射冈田酸(OA)后2周，四组大鼠进行水迷宫试验，结果大鼠出现学习及记忆能力下降，应用免疫组化法及Western blot法发现OA组及OA+BACE1抑制剂组大鼠海马过磷酸化tau蛋白表达增多，表明成功建立过磷酸化tau蛋白大鼠模型。应用水迷宫试验，发现OA+BACE1抑制剂组大鼠与给予安慰剂的OA组大鼠相比，记忆能力有显著的改善。应用Westernblot法检测大鼠海马中β-CTF的表达，结果发现与正常对照组及假手术组相比，OA组大鼠海马的β-CTF表达显著增加(p＜0.05)，而OA+BACE1抑制剂组与OA组相比，β-CTF表达减少(p＜0.05)。应用免疫组化法对β-CTF进行的定位分析发现APP-CT抗体所识别的β-CTF主要分布于神经元轴突。为了研究过磷酸化tau蛋白大鼠模型中β-CTF增加的机制，应用Western blot及RT-PCR方法检测了APP及BACE1在蛋白及mRNA水平的表达，结果发现四组大鼠海马APP的蛋白及mRNA水平表达均无具有统计学意义的差别(p＞0.05);与正常对照组及假手术组相比，OA组大鼠海马BACE1的蛋白水平明显增加(p＜0.05)，OA+BACE1抑制剂组大鼠海马BACE1的蛋白水平较OA组减低(p＜0.05)，在OA组及OA+BACE1抑制剂组，大鼠海马的BACE1的mRNA表达水平明显增高(p＜0.05)，此两组比较无差别(p＞0.05)。 结论:(1)双侧侧脑室微量注射冈田酸(OA)可以诱导大鼠海马tau蛋白过磷酸化及行为学改变，该模型特别适用于研究大鼠tau蛋白过磷酸化状态下的生物学及行为学等变化;(2) tau蛋白过磷酸化促进神经元内β-CTF表达，这主要与β-分泌酶表达增加有关，而与其前体蛋白APP的表达并无明显关系;(3) tau蛋白过磷酸化状态导致β-CTF主要沉积于神经元轴突，这可能是β-CTF参与AD发病的关键机制之一;(4) tau蛋白过磷酸化状态使APP代谢途径发生转变，这可能与APP及其分泌酶的微管运输障碍有关;(5) APP可能与tau蛋白过磷酸化大鼠表现出的行为学异常无关;(6)β-分泌酶抑制剂Ⅳ对β-分泌酶的抑制作用主要发生在蛋白水平，其可通过减少β-CTF表达及轴突聚集改善大鼠出现的行为学异常，支持β-分泌酶作为AD的治疗靶点。