巨细胞病毒感染对趋化因子的调节及其在动脉粥样硬化发病中的作用 动脉粥样硬化是一种进行性疾病，以脂质和纤维成分在大动脉的沉积为其特征。动脉粥样硬化是导致冠心病和梗塞性中风的最常见原因，这些心血管疾病在西方社会是第一大死因，在我国也日渐增多。治疗和预防动脉粥样硬化的发生成为改善人们医疗水平和生活质量的重要一环。阐明动脉粥样硬化的病因及其发生机制无疑将为治疗和预防动脉粥样硬化提供理论基础和指导原则。 过去半个多世纪的流行病学研究表明动脉粥样硬化的发生过程是多种因素共同作用的结果。比较公认的、经典的危险因素主要有高血脂特别是血中胆固醇的升高、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病等等。但几乎有50％的动脉粥样硬化病人并没有这些经典的危险因子，说明还有未知的因素参与动脉粥样硬化的发生。对这些未知危险因素及其伴发机制的发现将有利于发展新的治疗策略，减少该疾病对人们的威胁程度。近年来，越来越多的研究发现炎症反应是动脉粥样硬化发生中的关键因素，动脉壁的损伤及与此相关的炎症反应现已被普遍认为是动脉粥样硬化发生中的重要因素。 炎性细胞的浸润是炎症反应中的关键步骤，近年来发现及鉴定的一组新的小分子量蛋白质——趋化因子可通过驱动、调节粘附分子的表达和直接趋化、吸引炎性细胞，导致炎症反应。趋化因子是一族具有趋化作用的细胞因子，分子量较小(8-14KD)，对白细胞的迁移有关键作用。现已发现50余种趋化因子。按其结构可分为4类：CC(CCL1-28)、CXC(CXCL1-16)、XC(XCL1／2)、CX3CL(CXCL1)。CXC类趋化因子又可进一步分为ELR CXC(含有Glu-Leu-Arg序列)和non-ELRCXC(不含Glu-Leu-Arg序列)。一般说来，ELR CXC趋化中性粒细胞而对单核细胞和淋巴细胞无作用；non-ELR CXC趋化淋巴细胞而对中性粒细胞和单核细胞无作用；CC可趋化单核细胞和淋巴细胞但对中性粒细胞无作用。趋化因子通过和其靶细胞表面的受体(G蛋白偶联受体，GPCR)结合而发挥趋化作用。 在动脉粥样硬化发生的过程中，有多种炎症细胞的浸润，其中单核细胞约占80％，淋巴细胞约占5％～20％，还可能有自然杀伤细胞的浸润。这些细胞进入内膜均需趋化因子的参与。动脉粥样硬化病变部位的炎症细胞及内皮细胞、平滑肌细胞所表达的多种趋化因子均较正常为高。外周血单核细胞迁入动脉内皮下间隙，分化成为巨噬细胞是动脉粥样硬化的最早事件。MCP-1在动脉粥样硬化损伤中的表达明显升高，并且和单核细胞的浸润密切相关。MCP-1及其受体CCR2在动脉粥样硬化中的重要性已经在基因敲除的小鼠模型中证实。其它多种趋化因子CMV感染对趋化因子的调节及其在动脉粥样硬化发病中的作用中文摘要在动脉粥样硬化中的表达也升高并参与动脉粥样硬化的发生。 但触发和维持炎症反应的因素至今未被确定，这激起了人们为寻找这种因素做出不懈努力。某些研究者认为oxLDL和热休克蛋白(HSP)可引发炎症反应。另外一个既可引起炎症反应又可引起自身免疫应答的因素是感染。来源于细菌和病毒的物质可刺激白细胞和内皮细胞产生细胞因子、趋化因子以及脂质介质，在动脉粥样硬化发生发展的过程中发挥作用。己有多项血清学及组织学检测显示CMV与动脉粥样硬化的相关性。体外研究显示，CMV可感染血管内皮细胞和平滑肌细胞，且可引起小血管的炎性浸润。单核细胞和内皮细胞的粘附对动脉粥样硬化的发生、发展非常重要，这一过程依赖于内皮细胞表面的粘附分子表达的升高。CMV感染内皮细胞可上调细胞间粘附分子1(ICAM一l)、E选择素等粘附分子的表达，更有利于白细胞和单核细胞的粘附。MDv(另一种疤疹病毒)可导致鸡产生动脉粥样病变，以火鸡疮疹病毒免疫鸡可防止此病的发生。较大的DNA病毒 (如疤疹病毒和痘病毒)可以模拟细胞因子及其受体(包括趋化因子及其受体)逃脱机体免疫系统的攻击。HCMv就有3个编码GPCR的开放阅读框(ORF):UL33、US27和US28。此三种ORF编码的蛋白均为趋化因子受体的类似物，可和多种趋化因子相互作用。US28可介导平滑肌细胞(S MC)细胞的迁移，参与动脉粥样硬化斑块的形成。MCMV的基因组中也有M33、M78等编码趋化因子受体类似物的ORF。但CMV参与动脉粥样硬化的发生可能通过多种途径，具体机制尚不清楚。 基于以上的依据和设想，我们系统研究HCMV感染在动脉粥样硬化中的作用和机制。研究内容包括血清流行病学、病损中微生物抗原的检测、HCMV感染在体内外对内皮细胞、单核/巨噬细胞表达趋化因子/受体的改变、动物模型的建立等方面。拟分为以下四个部分: 第一部分:巨细胞病毒感染和动脉粥样硬化发病相关性的探讨 第二部分:巨细胞病毒感染促进APoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化发生的研究 第三部分:巨细胞病毒感染促进APoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化的机制研究 第四部分:巨细胞病毒感染对内皮细胞和单核细胞表达趋化因子及其受体影响的研究复旦大学博士论文。2003CMV感染对趋化因子的调节及其在动脉粥样硬化发病中的作用中文摘要第一部分:巨细胞病毒感染和动脉粥样硬化发?